痛性糖尿病神經(jīng)病變的中西醫(yī)治療ppt課件

1、痛性糖尿病神經(jīng)病變（PDN）的中西醫(yī)治療,中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 內(nèi)分泌科 鄒本良,1,糖尿病周圍神經(jīng)病變的流行病學(xué),對(duì)北京、上海、天津、重慶四地10家醫(yī)院1991~2000年住院的3469例2型糖尿病患者依據(jù)其住院病歷進(jìn)行糖尿病慢性并發(fā)癥及相關(guān)大血管疾病患病率：,中國(guó)糖尿病雜志2014年8月第22卷第8期 Chin J Diabetes，August 2014,Vol，22,No.8,2,糖尿病周圍神經(jīng)病變分型,,,,1,2

2、,3,,,,遠(yuǎn)端對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病變,局灶性單神經(jīng)病變,近端運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變,,是糖尿病周圍神經(jīng)病變最常見類型,一側(cè)下肢近端嚴(yán)重疼痛為多見，伴迅速進(jìn)展的肌無力和肌萎縮，是肌肉最常受到累及的類型,或稱單神經(jīng)病變，可累及單顱神經(jīng)或脊神經(jīng)。顱神經(jīng)損傷以動(dòng)眼神經(jīng)最常見，其次為面神經(jīng)、外展神經(jīng)、三叉神經(jīng)及聽神經(jīng)。,3,,,糖尿病周圍神經(jīng)病變分型,,,,4,5,6,,非對(duì)稱性的多發(fā)局灶性神經(jīng)病變,多發(fā)神經(jīng)根病變,自主神經(jīng)病變,,同時(shí)累及多個(gè)單

3、神經(jīng)的神經(jīng)病變稱為多灶性單神經(jīng)病變(或非對(duì)稱性多神經(jīng)病變),最常見為腰段多發(fā)神經(jīng)根病變 主要為L(zhǎng)2、L3和L4等高腰段的神經(jīng)根病變,糖尿病自主神經(jīng)病變是糖尿病常見的并發(fā)癥 可累及心血管、消化、呼吸、泌尿生殖等系統(tǒng)。,4,以麻木和疼痛癥狀最多見88%的感覺神經(jīng)病變患者均有不同程度的麻木癥狀自主神經(jīng)病變次之，占35%運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變少見，僅占3%,糖尿病周圍神經(jīng)病變,5,痛性糖尿病神經(jīng)病變（PDN）,6,痛性糖尿病神經(jīng)病變（PDN）,

4、7,PDNP的流行病學(xué)特點(diǎn),周圍神經(jīng)病變是最常見的DM慢性并發(fā)癥，約30-50%。16–26%的DM發(fā)生PDNP，占DNP的40–50%PDN： unreported (12.5%) untreated (39%).U.K的調(diào)查病程15-20年的DM患者，約50%發(fā)生PDNP 僅 65% 的患者接受治療其中77% 神經(jīng)痛持續(xù)5年以上，23%至少持續(xù)1年后緩解,Daousi C,et al. Diabet Med 2004;

5、21:976–982. Boulton, A. J. et al. Diabetes Care 28, 956–962 (2005,8,評(píng)估美國(guó)神經(jīng)性疼痛的發(fā)病率*,*27億人接受調(diào)查,Adapted from Bennett GJ. Hosp Pract.1998;33;95-114.1.Schifitto G et al. Neurology.2002.58;1764-1768.,9,,病因和發(fā)病機(jī)制,,主要因素,氧化應(yīng)激,遺傳因

6、素,神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)缺乏,維生素缺乏,環(huán)境因素,代謝紊亂,血管性缺血缺氧,自身免疫因素,,,,,,,,,10,PDN的疼痛機(jī)制,DPN的機(jī)制也參與PDN的發(fā)生根據(jù)基礎(chǔ)研究推測(cè)：傳導(dǎo)疼痛的有髓纖維(A．delta)和無髓纖維C(C纖維)受損或再生時(shí)可產(chǎn)生自發(fā)性神經(jīng)沖動(dòng)高血糖本身能夠增加疼痛感受。脊髓背角神經(jīng)元興奮性過高和自發(fā)性活動(dòng)過強(qiáng)：丫一氨基丁酸(GABA)在疼痛的脊髓調(diào)制中主要是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。PDZ蛋白能調(diào)節(jié)G蛋白

7、偶聯(lián)受體(GPRC)信號(hào)傳導(dǎo)特性，與神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生和弱化5一HT的作用相關(guān)。,11,PDN的疼痛機(jī)制,12,PDN的疼痛機(jī)制,13,PDN的診斷,DPN？疼痛的病史回顧疼痛的評(píng)價(jià)（嚴(yán)重程度、頻率）---量化生活質(zhì)量、精神情緒評(píng)價(jià)排除其它神經(jīng)疼的病因,癥狀性診斷,14,鑒別診斷,創(chuàng)傷性疼痛 非糖尿病原因的神經(jīng)痛繼發(fā)于腫瘤浸潤(rùn)的神經(jīng)病中毒 (e.g. 酒精)感染：皰疹后疼痛、HIV感覺神經(jīng)病 醫(yī)源性：乳腺切除術(shù)后疼

8、痛 、藥物相關(guān) (如化療)其它綜合征：幻肢痛、三叉神經(jīng)痛、中樞性神經(jīng)痛綜合征、中樞性卒中后疼痛綜合征、多發(fā)性硬化疼痛、帕金森病疼痛、脊髓損傷疼痛,15,糖尿病痛性神經(jīng)病變的生理和心理癥狀,生理癥狀,持續(xù)疼痛、燒灼和瘙癢復(fù)發(fā)性的嚴(yán)重針刺樣或切割樣疼痛輕觸摸的疼痛反應(yīng)痛覺過敏感覺過敏（對(duì)觸摸過度反應(yīng)）感覺和/或睡眠異常,心理癥狀,失眠或思睡焦慮、抑郁厭食-體重下降性欲減退自殺傾向生活質(zhì)量下降,16,糖尿病痛性神經(jīng)病變表

9、現(xiàn),急性痛性神經(jīng)病變：持續(xù)時(shí)間在3-6個(gè)月內(nèi)（包括胰島素神經(jīng)炎綜合征）慢性痛性神經(jīng)病變：持續(xù)3-6個(gè)月以上 細(xì)纖維神經(jīng)病變粗纖維神經(jīng)病變,17,急性痛性神經(jīng)病變(Acute Painful Neuropathy),insulin neuritis：胰島素（磺脲類）治療后，自限糖尿病早期感覺異常和疼痛（細(xì)纖維病變）夜間加劇，足部比手多見疼痛的表現(xiàn)和程度異質(zhì)性明顯：嚴(yán)重的自發(fā)疼痛嚴(yán)重時(shí)可致殘；對(duì)疼痛的描述可以有燒灼、針刺、尖

10、銳疼等；伴隨疼痛還有感覺異常和感覺扭曲：麻木、針刺、冷感,18,糖尿病性神經(jīng)惡液質(zhì)：嚴(yán)重抑郁和體重下降；男性多見；可發(fā)生糖尿病的任何階段；自限性，對(duì)簡(jiǎn)單的對(duì)癥治療反應(yīng)好急性痛性神經(jīng)病變需要通過排除其他多種急性痛性細(xì)纖維神經(jīng)病變而診斷,急性痛性神經(jīng)病變(Acute Painful Neuropathy),19,慢性痛性神經(jīng)病變(Chronic Painful Neuropathy),發(fā)生比較晚，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，衰弱癥狀從感覺傷失

11、到發(fā)生自發(fā)疼痛，往往同時(shí)存在；且疼痛消失并不是癥狀改善而可能是神經(jīng)元損傷神經(jīng)痛：自發(fā)性疼痛、刺激依賴性疼痛和刺激誘發(fā)疼痛常導(dǎo)致對(duì)麻醉藥和止痛藥耐受，甚至成癮對(duì)各種治療抵抗,20,細(xì)纖維神經(jīng)病變(Small-Fiber Neuropathies),C纖維性疼痛燒灼或刀刺性痛 ，疼痛比較表淺觸覺疼（非疼痛刺激引起）痛覺過敏感覺異常感覺遲鈍痛覺和溫度覺傷失內(nèi)臟痛覺傷失自主神經(jīng)功能異常：出汗、皮膚干等,21,粗纖維神經(jīng)病變

12、(Large-Fiber Neuropathies),粗纖維支配：運(yùn)動(dòng)功能、震動(dòng)覺、位置覺、溫度覺感覺和/或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變深部“咬”痛震動(dòng)覺、位置覺傷失深腱反射傷失足部發(fā)熱-“hot foot”肢體無力癥狀比較輕微，包括麻木、踏棉花感等 發(fā)生“Charcot foot.”危險(xiǎn)增加,22,疼痛評(píng)分及問卷量表,LANSS 疼痛評(píng)分麥－吉疼痛問卷視覺模擬及口頭描述評(píng)分神經(jīng)病變疼痛評(píng)分神經(jīng)病變總體癥狀評(píng)分Dyck’s 神經(jīng)

13、病分級(jí),23,疼痛強(qiáng)度評(píng)估---直觀模擬量表,24,PDN的治療,積極控制血糖是治療最根本和最重要的手段基于神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制的治療癥狀治療：神經(jīng)痛的治療 危險(xiǎn)因子和并發(fā)癥的干預(yù)和治療,25,2型糖尿病患者的慢性并發(fā)癥及多因素干預(yù),N Engl J Med 2003; 348:383-393,26,針對(duì)神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制的治療,醛糖還原酶抑制劑(ARIs)抗氧化劑-依達(dá)拉奉(Edaravone ）、α-硫辛酸（ALA)PKC抑制劑

14、γ亞麻酸（g-Linolenic Acid）改善神經(jīng)缺血/缺氧狀態(tài)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（neurotrophic factors）神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)藥物：神經(jīng)妥樂平，激素,27,α-硫辛酸治療DPN的作用機(jī)制,Uma Singh and Ishwarlal Jialal，Alpha-lipoic acid supplementation and diabetes，Nutr Rev. 2008，66(11): 646-57.章曉燕等，α-硫

15、辛酸與糖尿病周圍神經(jīng)病變.國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌血分冊(cè),2005,25(4):262-4,α-硫辛酸,28,α-硫辛酸改善DPN癥狀和體征,Ziegler D, et al. Treatment of Symptomatic Diabetic Polyneuropathy With the Antioxidant α-Lipoic Acid: a Meta-Analysis. Diabet Med 2004;21(2):114-121,29,P

16、KC抑制劑-魯伯斯塔,魯伯斯塔（ ruboxistaurin mesylate）抑制PKCβFDA批準(zhǔn)用于治療中到重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)谔悄虿∧I病治療的適應(yīng)癥-上市注冊(cè)試驗(yàn)癥狀性PDN-RCT研究結(jié)果-disappointed,30,γ-亞麻酸（Linolenic acid）,多中心，隨機(jī)，雙盲，平行組，1年111 例，GLA 480 mg/day vs 安慰劑上下肢 MNCV, SNAP, CMAP, 冷熱閾值,

17、感覺, 腱反射, 及肌肉力量的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試1年后所有16項(xiàng)參數(shù)均顯著改善 ，代謝控制好的有效性更佳結(jié)論：GLA能顯著改善DPN的癥狀和電生理參數(shù),Diabetes Care. 1993 Jan;16(1):8-15.,31,改善神經(jīng)缺血/缺氧狀態(tài),血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI）介導(dǎo)內(nèi)皮來源舒張因子(EDRF)的釋放和血管內(nèi)皮依賴的血管舒張證實(shí)可以提高輕微神經(jīng)病變的電生理評(píng)估（非RCT研究）群多普利提高腓神經(jīng)運(yùn)動(dòng)纖維NCV、M波

18、波幅和F波潛伏前列腺素E(PGE)：擴(kuò)張血管、減低血液粘稠度、抗血小板聚集；對(duì)受損神經(jīng)功能的恢復(fù)也有促進(jìn)作用西洛他唑,32,改善神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)及促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng),維生素B12-甲鈷胺Benfotiamine：脂溶性維生素B1rhNGF：于PDN患者神經(jīng)軸索的修復(fù)和再生胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子一3(NT-3)人肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF),33,控制神經(jīng)痛的目標(biāo),恢復(fù)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)-GABA阻斷外周神經(jīng)的敏感性-阻斷鈉

19、通道阻斷中樞敏感性在α2δ亞單位調(diào)整Ca2+通道,34,DPN的疼痛癥狀治療-抗抑郁藥,三環(huán)類抗抑郁藥突觸后去甲腎上腺素和血清素的再攝取最有效；擬膽堿能的副作用(低血壓等） 阿米替林或去甲替林 10 mg睡前（到25mg）單用或與加巴噴?。╣abapentin）聯(lián)用.,pharmacotherapy 2001; 21 (9): 1070-1081,35,SNRIs類抗抑郁藥,去甲腎上腺素和血清素再攝取抑制劑：馬普替林map

20、rotiline ( ludiomil®) 曲唑酮(trazodone) : - 有效，缺乏RCT研究文拉法新（venlafaxine） :副作用小，缺乏RCT研究度洛西?。?duloxetine）-FDA批準(zhǔn),36,度洛西汀改善24h平均疼痛積分,Pain 2005; 116:109–118.,37,DPN的疼痛癥狀治療-抗驚厥藥,普瑞巴林（ pregabalin ）FDA批準(zhǔn)用于PDN加巴噴?。?gabapenti

21、n ）: FDA批準(zhǔn)用于PDN作用機(jī)制不明；耐受性好；有效性與三環(huán)類相似；劑量 900 mg/d to 3600 mg/d 卡馬西平（carbamazepine） : 阻斷突觸前作用；降低興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放 鎮(zhèn)痛作用迅速； 50-100mg BID，最大劑量 1200mg/d苯妥英鈉（phenytoin） : 改善疼痛和感覺異常 (100 mg tid)苯二氮（benzodiazepines）和丙戊酸（ valpro

22、ic acid）：需RCT拉莫三嗪 lamotrigine (Lamictal®) : 有效；無RCT研究,pharmacotherapy 2001; 21 (9): 1070-1081,38,DPN的疼痛癥狀治療-其它止痛藥,阿片類藥物（opoids） : 輔助止痛，迅速易耐受 ，成癮等曲馬多（tramadol）、羥考酮（ Oxycodone）、嗎啡非甾體抗炎藥（NSAIDs） : 辣椒素（capsaicin

23、，外用）: 去除P物質(zhì)極少全身不良事件pain reduction (40 % vs 27.8% placebo)口服藥物不能耐受時(shí)的選擇,39,DPN的疼痛癥狀治療-其它止痛藥,抗帕金森藥物- 左旋多巴（levodopa ）alpha-受體激動(dòng)劑-可樂定（clonidine ）己酮可可堿（pentoxifylline ）: 右美沙芬（ dextromethorphan） : 拮抗谷氨酸受體（弱）抗心律失常藥:阻斷鈉

24、通道，適用于切割痛或燒灼痛美西律（mexiletine） -150 to 200 mg2x/d利多卡因（ lidocaine）,40,DPN的疼痛癥狀治療-中醫(yī)中藥及非藥物治療,中藥針灸經(jīng)皮電刺激神經(jīng)（ Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation ，TENS)調(diào)頻電磁刺激神經(jīng)治療,41,PDN治療指南,2010年英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)發(fā)布的《神經(jīng)痛藥物治療指南》。

25、2011年美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)(AAN)發(fā)布的《痛性糖尿病神經(jīng)病變(PDN)治療指南》。2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)肌電圖與臨床神經(jīng)電生理學(xué)組、中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)肌肉病學(xué)組《痛性周圍神經(jīng)病的診斷和治療共識(shí)》。2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)《中國(guó)2型糖尿病防治指南》。,42,PDN的治療,43,,PDN的治療,44,靜脈：丹紅注射液、脈絡(luò)寧注射液、川芎嗪注射、血塞通注射液。中成藥：木丹顆粒、血塞通等活血化瘀藥。針灸按摩

26、外用： 透骨草30g,桂枝18g，川椒30g，艾葉10g，木瓜30g，蘇木50g，紅花12g，赤芍30g，白芷12g，川芎15g，川烏10g，草烏10g，生麻黃10g。測(cè)量水溫38℃-40℃時(shí)將雙足浸入藥液中15-20min，每日2次，每劑藥可連用2-3日。,糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)治療,45,疼痛的中醫(yī)認(rèn)識(shí),《黃帝內(nèi)經(jīng)》關(guān)于痛證的論述，如《舉痛論》論述了寒病、熱痛、寒熱互見的病機(jī)及五臟卒痛的臨床表現(xiàn)。諸痛在肝：肝主疏泄。對(duì)氣機(jī)的調(diào)節(jié)

27、作用，敷布陽(yáng)和之氣于五臟六腑；對(duì)血液循環(huán)的調(diào)節(jié)， “木氣沖和條達(dá)，不致遏郁，則血脈才能流暢”。氣滯致痛、瘀滯致痛。,46,疼痛的中醫(yī)認(rèn)識(shí),神機(jī)失用：“神者，生之制也”，人身的知覺運(yùn)動(dòng)皆神機(jī)所發(fā)也，故《靈樞·周痹篇》歸納為：“痛則神歸元”?！秲?nèi)經(jīng)》病機(jī)十九條有兩條是述及到疼痛病機(jī)：1、“諸痛瘍瘡，皆屬于心”，這里的疼痛雖然因火毒致病，但因?yàn)樾闹魃衩?，火熱所致疼痛皆定位在心?、“諸病跗腫，疼酸驚駭”，魂為神之用，藏于肝，隨

28、神而往來，神機(jī)失司，疼痛乃作，可見肝魂、心神致痛之由，并且與腦神失用，密切相關(guān)。,47,疼痛的中醫(yī)認(rèn)識(shí),以寒熱之邪為主要致病動(dòng)因。雖然“不通則痛”，但所以導(dǎo)致氣血失和而不通，主要與寒熱之邪及瘀滯有關(guān)，其中尤其是寒、熱二邪?！端貑?#183;痹論》云：“痛者，寒氣多也，有寒故痛也”。《舉痛論》亦云：“寒氣人經(jīng)而稽遲，注而不行，客于脈外則血少，客于脈中則氣不通，故卒然而痛”，可見寒邪致病尤為重要。如疼痛與癢、瘡、驚駭?shù)劝Y兼見多與熱邪火毒致

29、痛有關(guān)。,48,疼痛的中醫(yī)認(rèn)識(shí),久病入絡(luò)葉天士：提出通絡(luò)以辛味藥物為主。他認(rèn)為“經(jīng)主氣，絡(luò)主血”、“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)”。以辛、香、潤(rùn)、溫之品疏理氣機(jī)，通和血脈是大法。辛味藥辛香走竄,能行能散，無處不到，引經(jīng)報(bào)使，行氣通絡(luò)?？偨Y(jié)為辛香通絡(luò)法、辛溫通絡(luò)法、蟲蟻通絡(luò)法。絡(luò)虛者扶正通絡(luò)，即“大凡絡(luò)虛，通補(bǔ)最宜”。,49,疼痛的中醫(yī)認(rèn)識(shí),葉天士：還常借藤類藥物形如絡(luò)脈之性，取象比類，發(fā)揮通脈絡(luò)的作用，如雞血藤、忍冬藤等?！侗静荼阕x》云

30、：“凡藤類之屬皆可通經(jīng)入絡(luò)?！?50,鎮(zhèn)痛制方原則,疏氣令調(diào)，不忘調(diào)肝（l）初傷在氣而致痛，大柴胡湯治脅痛、腹痛、胃脘痛；四逆散治胸痛等均是；（2）調(diào)整肝體用矛盾，勿忘酸甘化陰。如芍藥甘草；（3）若氣滯而致血瘀致痛，宜佐以活血，張錫純活絡(luò)效靈丹治療氣血凝滯所致各種疼痛即是其例。（4）入絡(luò)則用“肝欲散，急食辛以散之，以辛補(bǔ)之”，葉天士辛味活血通絡(luò)法即是其例，如辛香溫通湯（《肝病證治概要》）。,51,鎮(zhèn)痛制方原則,（5）善用蟲類藥入

31、絡(luò)，葉天士云：“無血者走氣”使其作用于氣分為主，通陽(yáng)散結(jié)，使清陽(yáng)之氣疏通，藥如全蝎、蜂房、僵蠶、蟬衣、地龍，蜈蚣、九香蟲等：“有血者走血”，如蜣螂、水蛭等，活血祛瘀。,52,鎮(zhèn)痛制方原則,通神為要。任繼學(xué)云：“神機(jī)不伸治當(dāng)通神氣，調(diào)魂魄，然通神之法，又分行氣通神、理氣通神、活血透絡(luò)通神、溫陽(yáng)益氣通神，酸甘柔化通神等不同。”選用一些特異性藥物于當(dāng)用方中似乎通神、調(diào)神、清神、安神等效果更好，常用藥物如龍齒、百合、青黛、茯神、金箔、建蓮等。,