腦缺血后神經(jīng)元程序性死亡與遲發(fā)性神經(jīng)元壞死及相關(guān)基因的研究進(jìn)展

1、腦缺血后神經(jīng)元程序性死亡與遲發(fā)性神經(jīng)元壞死腦缺血后神經(jīng)元程序性死亡與遲發(fā)性神經(jīng)元壞死【摘要】近年來研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元程序性死亡（PCD）是腦缺血損傷過程中神經(jīng)元死亡的一種形式，特別是在遲發(fā)性神經(jīng)元死亡（DND）中起十分重要的作用。本文綜述了腦缺血后神經(jīng)元程序性死亡與遲發(fā)性神經(jīng)元死亡發(fā)生的過程及可能的影響因素以及相關(guān)基因表達(dá)的改變。【關(guān)鍵詞】【關(guān)鍵詞】腦缺血缺血性細(xì)胞死亡細(xì)胞凋亡1程序性細(xì)胞死亡程序性細(xì)胞死亡程序性細(xì)胞死亡是細(xì)胞接受某種信號后

2、或受到某種因素刺激后的一種主動的、以細(xì)胞DNA早期降解為特征的自殺過程，于1951年在研究動物發(fā)育時被發(fā)現(xiàn)。它與1972年kerr等提出的細(xì)胞凋亡并不是一個概念，細(xì)胞凋亡是指有特征性形態(tài)行為及生化表現(xiàn)的一種細(xì)胞死亡方式，包括細(xì)胞皺縮、染色質(zhì)濃集、核酸內(nèi)切酶活化等特點(diǎn)。嚴(yán)格地說，PCD是功能性概念，而凋亡為形態(tài)學(xué)概念；PCD說明基因調(diào)控細(xì)胞死亡過程，而凋亡則是對多種途徑引起的一系列特征性生化變化的概括。但研究發(fā)現(xiàn)，主動性細(xì)胞死亡同時符合P

3、CD和細(xì)胞凋亡的定義，因此常將二者視為同一概念。11細(xì)胞凋亡的基本特征細(xì)胞凋亡或PCD與壞死的本質(zhì)區(qū)別在于前者是一個主動的死亡過程，伴隨基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成。特殊性的變化是DNA的寡核小體間裂解，在凝膠電泳時呈現(xiàn)特征的“DNA梯”。細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)是：（1）在大多數(shù)情況下影響的是分散的個體細(xì)胞。（2）凋亡的細(xì)胞表面皺縮，失去細(xì)胞間連接，體積縮??；細(xì)胞膜起胞或芽變，胞質(zhì)濃縮；染色質(zhì)收縮，濃集于核膜附近，形成新月樣結(jié)構(gòu)。（3）在凋亡發(fā)生

4、后的相當(dāng)一段時間內(nèi)核膜保持完整，細(xì)胞器不受影響。（4）凋亡一旦開始便迅速進(jìn)展，細(xì)胞裂解成小碎片，由膜結(jié)構(gòu)包裹內(nèi)含碎裂的染色質(zhì)、完好的細(xì)胞器，此為凋亡小體。凋亡小體很快被巨噬細(xì)胞或組織細(xì)胞所吞噬，并被進(jìn)一步降解、利用。（5）整個過程不伴炎性反應(yīng)，不伴細(xì)胞內(nèi)容物的釋放，溶酶體似乎不參與凋亡過程。目前大多數(shù)學(xué)者都結(jié)合以下3個條件做出凋亡的判斷：（1）具備凋亡的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)；（2）3′―OH末端標(biāo)記法陽性；（3）電泳時呈現(xiàn)“DNA梯“樣模式。細(xì)胞

5、壞死是在理化或生物等外界因素的作用下發(fā)生的病理細(xì)胞死亡，顯示被動殺死的特點(diǎn)，常是組織中成群細(xì)胞同步發(fā)生的。其形態(tài)學(xué)特征是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，線粒體腫脹，溶酶體破壞，細(xì)胞膜破裂和細(xì)胞質(zhì)外溢。其DNA是被溶酶體中的DNA酶隨機(jī)切割，所以在瓊脂糖凝膠電泳上表現(xiàn)為彌散拖尾的方式。而且，壞死的細(xì)胞成分在鄰近組織中可引起炎癥反應(yīng)。雖然凋亡與壞死是兩種不同的細(xì)胞死亡方式，但有時兩者卻存在著誘導(dǎo)劑量的相關(guān)性。說明兩者有一定程序的統(tǒng)一性。12PCD與遲發(fā)性神經(jīng)元

6、壞死的關(guān)系神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞死亡可通過多種機(jī)制發(fā)生并已被描述為凋亡或壞死兩種不同方式，分別涉及主動和被動細(xì)胞機(jī)制。腦組織長時間缺血后發(fā)生梗死時出現(xiàn)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的快速死亡（數(shù)分鐘至數(shù)小時）；而缺血中心區(qū)周圍則為一缺血性半暗區(qū)，呈現(xiàn)為選擇性神經(jīng)元缺失，且需時較長。更遲發(fā)生的遲發(fā)性神經(jīng)元缺化，主要是各種與凋亡改變有關(guān)的各種酶的激活。蛋白酶的激活使細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白溶解，細(xì)胞塌陷、變形、突出小泡及芽變形成；谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶的激活使細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜蛋白絞鏈

7、受損。Ca2或其他陽離子濃度的升高還導(dǎo)致＞300kb的DNA片斷的形成，而這也需要2價陽離子Ca2和Mg2的參與。Ca2和Mg2敏感的核酸內(nèi)切酶當(dāng)Ca2濃度升高時被激活，引起DNA裂解，實(shí)驗(yàn)觀察到Ca2螯合劑和NMDA―Ca2通道阻止50kbDNA片斷的形成，并能阻止糖皮質(zhì)激素處理的胸腺細(xì)胞和谷氨酰胺處理的神經(jīng)元的死亡。能阻止50kbDNA片段形成的措施，也能阻止“DNA梯”的形成和凋亡。展望展望目前可以肯定缺血性損傷中有PCD成分，但

8、其具體分子機(jī)制，在缺血損傷中的地位與遲發(fā)性神經(jīng)元死亡、壞死的關(guān)系等人們知之甚少。真正的PCD基因?qū)嶋H上仍未發(fā)現(xiàn)，但是，隨著研究的不斷深入，人們對缺血性腦損傷的機(jī)制相關(guān)基因的認(rèn)識將有新的突破，通過藥物、基因調(diào)控手段及其他方法阻止神經(jīng)元PCD將成為可能?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1艾洪濱等，人體解剖生理學(xué)科學(xué)出版社，200992郭玉璞等，中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2001，8（1）：73郭玉璞，缺血性腦損傷的病理生理基礎(chǔ)和腦梗塞的治療原則，《基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床》1