黑色素瘤診治

1、黑色素瘤臺(tái)州醫(yī)院腫瘤內(nèi)科2014.7,,,前言惡性黑色素瘤( 黑色素瘤) 是臨床上較為常見的皮膚粘膜和色素膜惡性腫瘤，也是發(fā)病率增長(zhǎng)最快的惡性腫瘤之一，年增長(zhǎng)率為3% ～ 5%。2010 年全球黑色素瘤新發(fā)病例199 627 例，死亡例數(shù)為46372 例。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2008 年發(fā)達(dá)地區(qū)黑色素瘤男性和女性發(fā)病率分別為9. 5 /10 萬(wàn)和8. 6 /10 萬(wàn)，死亡率分別為1. 8 /10 萬(wàn)和1. 1 /10 萬(wàn); 欠發(fā)達(dá)地區(qū)

2、的男女發(fā)病率分別為0. 7 /10 萬(wàn)和0. 6 /10 萬(wàn)，死亡率均為0. 3 /10 萬(wàn)。雖然黑色素瘤在我國(guó)發(fā)病率較低，但近年來成倍增長(zhǎng)，每年新發(fā)病例約2 萬(wàn)例,,在亞洲人和有色人種，原發(fā)于皮膚的惡性黑色素瘤約占50% ～ 70%，最常見的原發(fā)部位為肢端黑色素瘤，即足底、足趾、手指末端及甲下等部位。我國(guó)統(tǒng)計(jì)資料顯示： 肢端黑色素瘤占所有黑色素瘤的41. 8%; 其次為粘膜黑色素瘤

3、，如直腸、肛門、外陰、眼、口和鼻咽等部 位，占所有黑色素瘤的22. 6%; 原發(fā)灶不明黑色素瘤約占10%。對(duì)于白種人來說： 原發(fā)于皮膚的惡性黑色素瘤約占90%， 原發(fā)部位常見于背部、胸腹部和下肢皮膚; 原發(fā)于粘膜和肢端的惡性黑色

4、素瘤僅占1% ～ 5%。,指南涉及的名詞注解:,( 1) 移行轉(zhuǎn)移: 指原發(fā)病灶( 周圍直徑2cm 以外) 與區(qū)域淋巴結(jié)之間， 通過淋巴管轉(zhuǎn)移的皮膚、皮下或軟組織轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)。( 2) 衛(wèi)星灶: 指在原發(fā)病灶周圍直徑2cm 內(nèi)發(fā)生的轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)。( 3) 區(qū)域淋巴結(jié): 指原發(fā)病灶發(fā)生轉(zhuǎn)移后累及的首站或二級(jí)淋巴結(jié)，一

5、 般認(rèn)為下肢( 包括足) 的區(qū)域淋巴結(jié)為同側(cè)腹股溝區(qū)域， 上肢的區(qū)域淋巴結(jié)為同側(cè)腋窩淋巴結(jié)。,,( 4) ILP （隔離肢體熱灌注）或ILI（熱輸注）: ILP ：是一種治療肢體皮膚黑色素瘤移行轉(zhuǎn)移的外科手段， 通 過給肢體血管灌注化療藥物( 馬法蘭) 來實(shí)現(xiàn)，

6、 需要加溫、氧合等措施，難度較大。 ILI ：通過介入手段給肢體血管輸注化療藥物( 馬法蘭) 來 實(shí)現(xiàn)，不需要氧合，操作較為容易，并可反復(fù)操作。( 5 ) Cloquet 淋巴結(jié)( cloquet lymph node) : 指位于腹股溝深淋巴結(jié)區(qū)的最靠近心端的淋巴結(jié)，正好位于

7、 腹股溝韌帶之下的股管內(nèi)，下肢黑色素瘤首站轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)一般 為股淺淋巴結(jié)，股深淋巴結(jié)是淋巴轉(zhuǎn)移的第2 站。黑色素瘤可通 過Cloquet淋巴結(jié)進(jìn)一步轉(zhuǎn)移至盆腔淋巴結(jié)，尤其是髂外淋巴結(jié)。,生存分析,分期與生存明顯相關(guān)( P ＜ 0. 001) ，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期的5 年生存率分別為94%、44%、38% 和4. 6%; 中位生存期( OS) 分別為5 年、4

8、. 25 年、2. 83年和1. 42 年;原發(fā)灶厚度與生存明顯相關(guān)，≤1mm與＞ 4mm 的5 年生存率分別為92%和43%; 原發(fā)灶潰瘍情況與生存有一定相關(guān)性，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，無(wú)潰瘍患者和潰瘍患者的5 年生存率分別為69%和42。KIT 基因和BRAF 基因突變均是黑色素瘤的獨(dú)立預(yù)后因素。KIT 基因是粘膜黑色素瘤的獨(dú)立預(yù)后因子。,病理類型,黑色素瘤的常見病理類型有： 淺表擴(kuò)散型黑色素瘤

9、、 結(jié)節(jié)型黑色素瘤、 惡性雀斑樣黑色素瘤、 肢端雀斑樣黑色素瘤; 少見類型有上皮樣、促纖維增生性、惡性無(wú)色素痣、氣球樣細(xì)胞、梭形細(xì)胞和巨大色素痣惡性黑色素瘤等。白種人中淺表擴(kuò)散型最多見，黃色人種和黑色人種以肢端雀斑樣黑色素瘤多見。,新的分類法,國(guó)際上傾向于將黑色素瘤分為四種基本類型: 肢端型、粘膜型、

10、 慢性日光損傷型( CSD) 和 非慢性日光損傷型( Non-CSD，包括原發(fā)病灶不明型) 。其中日光損傷型主要包括頭頸部和四肢黑色素瘤，日光暴 露較多，高倍鏡下可觀察到慢性日光損傷小體，國(guó)外資料顯示28% 的黑色素瘤患者發(fā)生KIT 基因變異( 突變 或拷貝數(shù)增多) ，10%發(fā)生BRAF 變異，5% 發(fā)生

11、NRAS 變異; 肢端型和粘膜型發(fā)生KIT 基因變異較多， 其次為BRAF 突變; 非慢性日光損傷型，如軀干黑色素瘤，大部分發(fā)生BRAF 基 因V600E 突變( 60%) 或NRAS 突變( 20%) 。,診斷,病理學(xué)檢查是黑色素瘤確定診斷甚至分期的金標(biāo)準(zhǔn)免疫組織化學(xué)染色是鑒別黑色素瘤的主要輔助手段。S-100、HMB-45 和波形蛋白( Viment

12、in) 是診斷黑色素瘤的較特異指標(biāo)。另外，HMB-45 在診斷惡性黑色素腫瘤方面比S-100 更具特異性。有條件者，可檢測(cè)相關(guān)的分子標(biāo)志物。,2010 年惡性黑色素瘤AJCC 第7 版分期( 1),原發(fā)腫瘤( T)TX 原發(fā)灶無(wú)法評(píng)價(jià)T0 無(wú)腫瘤證據(jù)Tis 原位癌T1a

13、 厚度≤1. 0mm，無(wú)潰瘍，有絲分裂率＜ 1 /mm2T1b 厚度≤1. 0mm，有潰瘍，有絲分裂率≥1 /mm2T2a 1. 01 ～ 2. 0mm 不伴潰瘍T2b 1. 01 ～ 2. 0mm 伴潰瘍T3a

14、 2. 01 ～ 4. 0mm 不伴潰瘍T3b 2. 01 ～ 4. 0mm 伴潰瘍T4a ＞ 4. 0mm 不伴潰瘍T4b ＞ 4. 0mm 伴潰瘍,,區(qū)域淋巴結(jié)( N)Nx 區(qū)域

15、淋巴結(jié)無(wú)法評(píng)價(jià)N0 無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1 1 個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N1a 隱性轉(zhuǎn)移( 病理診斷) N1b 顯性轉(zhuǎn)移( 臨床診斷)N2

16、 2 ～ 3 個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N2a 隱性轉(zhuǎn)移( 病理診斷) N2b 顯性轉(zhuǎn)移( 臨床診斷) N2c 非簇樣移行

17、轉(zhuǎn)移或衛(wèi)星灶( 但無(wú)移行轉(zhuǎn)移)N3 ≥4 個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移， 或簇樣轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)/移行轉(zhuǎn)移， 或衛(wèi)星灶合并區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移Mx 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(wú)法評(píng)價(jià)M0 無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1a 皮膚、皮下組織，

18、或遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M1b 肺轉(zhuǎn)移M1c 其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 或任何遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移伴L(zhǎng)DH 升高,Stages Clinical staging,0 Tis N0 M0IA T1a N0 M0 IB T1b N0 M0

19、 T2a N0 M0IIA T2b N0 M0 T3a N0 M0IIB T3b N0 M0 T4a N0 M0IIC T4b N0 M0,III Any T N1 M0 Any T

20、 N2 M0 Any T N3 M0 IIIA T1-4a N1-2a M0IIIB T1-4b N1-2a M0 T1-4a N1-2b M0 T1-4a/b N2c M0IIIC T1-4b N1-2b M

21、0 T1-4b N2b M0 Any T N3 M0IV Any T, any N, M1,臨床癥狀,皮膚黑色素瘤的早期臨床癥狀可總結(jié)為“ABCDE 法則”：A: 非對(duì)稱( Asymmetry) ，色素斑的一半與另一半看起來不對(duì) 稱。B: 邊緣不規(guī)則( border irregularity) ，邊緣不整或

22、有切跡、鋸齒等， 不像正常色素痣那樣具有光滑的圓形或橢圓形的輪廓。C: 顏色改變( color variation) ，正常色素痣通常為單色，而黑色 素瘤主要表現(xiàn)為污濁的黑色，也可有褐、棕、棕黑、藍(lán)、粉、 黑甚至白色等多種不同顏色。D: 直徑( Diameter) ，色素斑直徑＞ 5 ～ 6mm或色素斑明顯長(zhǎng)大 時(shí)要注意; 黑色素瘤通常比普通痣大，要留心直徑＞ 5mm 的

23、 色素斑; 直徑大于1cm的色素痣最好做活檢評(píng)估。E: 隆起( Elevation) ，一些早期的黑色素瘤整個(gè)瘤體會(huì)有輕微的隆 起。,黑色素瘤的輔助治療,黑色素瘤術(shù)后患者的預(yù)后根據(jù)危險(xiǎn)因素不同而不同。根據(jù)病灶浸潤(rùn)深度、有無(wú)潰瘍、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等危險(xiǎn)因素，一般將術(shù)后患者分為4 類: ( 1) ⅠA 期( 低危) ; ( 2) ⅠB ～ⅡA 期( 中危) ;

24、 ( 3) ⅡB ～ ⅢA 期( 高危) ; ( 4) ⅢB～Ⅳ期( 極高危) 。低?；颊哂锌赡荛L(zhǎng)期存活，5年生存率為95% 左右。中?；颊咝g(shù)后5 年生存率為80%左右，高危和極高危患者的5 年生存率10% ～50%不等。不同危險(xiǎn)度的患者應(yīng)選擇不同的輔助治療。目前，對(duì)于低、中、高?；颊叩妮o助治療，已達(dá)成廣泛共識(shí)，而極高?；颊叩妮o助治療還存在爭(zhēng)議。某些特殊類型的黑色素瘤應(yīng)

25、區(qū)別對(duì)待。,黑色素瘤診治流程,（一）臨床表現(xiàn)高度懷疑,（二）切除活檢或活檢a,（三）病理確診,（四）病理報(bào)告關(guān)注b：·腫瘤厚度.是否潰瘍·有絲分裂率·有無(wú)脈管浸潤(rùn)·切緣·有無(wú)衛(wèi)星灶·Clark 分級(jí)·免疫組化·基因突變情況,（五）檢查明確分期：·病史和查體 注意局部和區(qū)域淋巴結(jié) 皮膚檢查·

26、;影像學(xué)檢查c·評(píng)估黑色素瘤危險(xiǎn)因素,（六）臨床分期：·0 期: 原位癌·ⅠA 期( 無(wú)危險(xiǎn)因素d )·ⅠA 期( 有危險(xiǎn)因素)·ⅠB ～ⅡA 期( 中危)·ⅡB ～ⅢA( 高危)·ⅢB ～ⅢC 期( 極高危) ( 區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)·ⅢC 期( 極高危) ( 移行轉(zhuǎn)移)·Ⅳ期( 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)

27、移),,a : 對(duì)于臨床初步判斷無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的黑色素瘤患者，切除活檢一般建議 完整切除，不主張穿刺活檢或局部切除; 如病灶面積過大或已有遠(yuǎn) 處轉(zhuǎn)移需要確診的，可以行局部切除; b : 病理報(bào)告中必須包括的內(nèi)容為腫瘤厚度和是否潰瘍，其余指標(biāo)在有 條件的單位盡量提供; c : 區(qū)域淋巴結(jié)B 超( 頸部、腋窩、腹股溝、腘窩等) 、胸部( X 線或CT) 、

28、 腹部( B 超、CT 或MRI) 、全身骨掃描及頭顱檢查( CT 或MRI) ，或 者全身PET-CT。 d : 危險(xiǎn)因素包括厚度≥0. 75mm、 有絲分裂率1 /mm2、 脈管浸潤(rùn)、

29、 Clark 分級(jí)Ⅳ級(jí),上圖注解：,,0 期： 原發(fā)灶擴(kuò)大切除e ·定期查體ⅠA 期（厚度=1mm2或厚度>1mm）： 原發(fā)灶擴(kuò)大切除e +/-前哨淋巴結(jié)活檢f

30、 前哨淋巴結(jié)陰性 ··高劑量α-2b 干擾素1 年或1 月( 2b）l 前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性 ·參照Ⅲ期治療,黑色素瘤診治流程,,ⅢA期：原發(fā)灶擴(kuò)大切除e +前哨淋巴結(jié)清掃g

31、 ·高劑量α-2b 干擾素1 年或1 月( 2b或長(zhǎng)效干擾素5年 ·淋巴結(jié)區(qū)放療參照“輔助放療原則”ⅢB ～ⅢC期：原發(fā)灶擴(kuò)大切除e+區(qū)域淋巴結(jié)清掃g ·臨床試驗(yàn)

32、 ·高劑量a-2b 干擾素1 年( 2b)l 或長(zhǎng)效干擾素5 年( 2b) ·淋巴結(jié)區(qū)放療參照“輔助放療原則”hⅢC 期( 移行轉(zhuǎn)移)：原發(fā)灶擴(kuò)大切除e ， 移行轉(zhuǎn)移灶可以手術(shù)切除 ·臨床試驗(yàn)

33、 ·高劑量a-2b 干擾素1 年( 2b) 或長(zhǎng)效干擾素5 年( 2b) 原發(fā)灶擴(kuò)大切除e， 移行轉(zhuǎn)移灶不能手術(shù)切除 ·ILI( 局部

34、隔離肢體熱灌注化療) ( 2a)粘膜黑色素瘤：原發(fā)灶手術(shù) · 輔助放療參照“輔助放療原則”h ·輔助化療4 ～ 6 周期( 2b) k k（TMZ+DDP)方案：TMZ 20

35、0mg/m2 d1-5 ,DDP 75mg/m2 q4w)。,黑色素瘤診治流程,,Ⅳ期: 單個(gè)轉(zhuǎn)移灶或轉(zhuǎn)移灶可完全切除的（經(jīng)手術(shù)完全切除） ·臨床試驗(yàn) ·大劑量α-2b

36、 干擾素( 2b) 轉(zhuǎn)移灶不能手術(shù)切除 ·臨床試驗(yàn) ·DTIC /TMZ 單藥或聯(lián)合治療( 2b)

37、83;DTIC +恩度 ·紫杉醇+ -鉑類+-貝伐 ( 2b) .福莫司汀( 2b) ·伊馬替尼(C KIT 抑制劑) ( 2b)

38、 ·肝轉(zhuǎn)移患者在全身治療基礎(chǔ)上聯(lián)合TACE ·Ipilimumab( 1) * ·Vemurafenib( BRAFV600E抑制劑) ( 1) *

39、 ·大劑量IL-2*:國(guó)內(nèi)未上市，均已經(jīng)獲3期臨床結(jié)果。DTIC +恩度： DTIC 250mg/m2 d1-5 ,恩度7.5mg/m2 d1-14 ,q4w。,黑色素瘤診治流程,,注: e : 擴(kuò)大切除的切緣請(qǐng)參照“手術(shù)切緣”; f: 在有條件的單位開展。 除非在顯微鏡分期下有著足夠的不確定性，通常不推薦對(duì)原發(fā)病厚 度

40、 <=0.75mm的患者行前哨淋巴結(jié)活檢; 對(duì)于病灶厚度在0.76-1mm的患者，結(jié)合臨床可考慮行前哨淋巴結(jié)活檢; 對(duì)于浸潤(rùn)深度較薄的患者，除腫瘤厚度外，其他提示需行前哨淋巴結(jié)活檢 的高危因素尚未 達(dá)成共識(shí)，;g: 參照“淋巴結(jié)清掃原則( 表6) ”; H:

41、參照“輔助放療原則i :缺乏國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù); J:參照“隨訪原則”；l：中國(guó)肢端黑色素瘤ⅡB ～ⅢA 期可考慮1 月治療( 1500萬(wàn)IU/m2 d1-5 × 4w，2b類依據(jù)) ， 1 年治療可按照國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)劑量 ( 2000萬(wàn)IU/m2 d1-5 × 4w，1000萬(wàn)IU/m2 tiw × 48w)

42、 或中國(guó)患者治療經(jīng)驗(yàn)( 15MIU/m2 d1-5 × 4w，9MIU tiw × 48w) ;,,黑色素瘤的淋巴結(jié)清掃原則：·區(qū)域淋巴結(jié)充分清掃·受累淋巴結(jié)基部須完全切除;·通常來說，切除和受檢淋巴結(jié)個(gè)數(shù)如下: 腹股溝≥10 個(gè); 腋窩≥15 個(gè); 頸部≥15

43、個(gè);·在腹股溝區(qū)，如臨床發(fā)現(xiàn)股淺淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)≥3 個(gè)，選 擇性行髂窩和閉孔區(qū)淋巴結(jié)清掃;·如果盆腔影像學(xué)提示或Cloquet( 股深) 淋巴結(jié)陽(yáng)性需行 髂窩和閉孔區(qū)淋巴結(jié)清掃,黑色素瘤的輔助放療原則( 3 類證據(jù)) *,·原發(fā)灶由于特殊部位無(wú)法手術(shù)切凈;·淋巴結(jié)囊外侵犯;·淋巴結(jié)直徑≥3cm;·淋巴結(jié)受累＞ 3 個(gè);·頸部淋巴結(jié)

44、轉(zhuǎn)移≥2 個(gè)，直徑≥2cm·淋巴結(jié)清掃后局部再次復(fù)發(fā);·鼻咽、食管粘膜原發(fā)黑色素瘤的輔助放療,黑色素瘤的姑息放療原則,·骨轉(zhuǎn)移的放療: 姑息止痛、減壓或預(yù)防病理性骨折;·腦轉(zhuǎn)移( 首選立體定向治療，如轉(zhuǎn)移灶＞ 5 個(gè)，直徑≥3cm，可考慮全腦放療) ;·腦轉(zhuǎn)移灶切除后可行全腦放療,晚期全身治療—化療,達(dá)卡巴嗪：唯一FDA批準(zhǔn)化療藥物。 20

45、0mg/m2 d1-5 q3w或 800-1000mg/m2 d1 q3w替莫唑胺：達(dá)卡巴嗪類似物，不需經(jīng)肝臟代謝，可穿透血腦屏障 250mg/m2 d1-5 q4w或 200mg/m2 d1-5 q3w 鉑類：紫杉類： 250mg/m2 d1 q3w或 90mg/m2 d1 qw 白蛋白結(jié)合型紫杉醇：

46、 260mg/m2 d1 q3w或 100-150mg/m2 d1 qw亞硝基脲類：福莫司?。?100mg/m2 d1 qw *3,化療,由于Ipi 和Vemurafenib 尚未在國(guó)內(nèi)上市，化療藥物仍然是重要的治療手段。一線治療推薦DTIC 單藥、替莫唑胺( TMZ) 或TMZ /DTIC 單藥為主的聯(lián)合治療( 如聯(lián)合順鉑或福莫斯汀) ; 二線治療一般推薦紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案。長(zhǎng)期以來，DT

47、IC 是晚期黑色素瘤內(nèi)科治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”，目前其他化療藥物在總生存上均未超越DTIC。,新的化療藥物,TMZ 和福莫斯汀，雖然在療效上并未明顯超越DTIC，但兩者能透過血腦屏障，治療和預(yù)防腦轉(zhuǎn)移，因此在歐洲和北美很多國(guó)家用于黑色素瘤的一線治療。,晚期全身治療—個(gè)體化靶向治療,伊馬替尼Vemurafenib( BRAFV600E抑制劑)Dabrafenib( BRAFV600E抑制劑)+ Trameti

48、nib(MEK1/2抑制劑）,伊馬替尼( KIT 抑制劑),針對(duì)KIT 變異藥物的臨床研究中規(guī)模最大的是來自中國(guó)的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，該研究結(jié)果在2011 年6 月20 日J(rèn)CO雜志得以發(fā)表。43 例來自全國(guó)多個(gè)中心的KIT 基因突變或擴(kuò)增的晚期黑色素瘤患者接受了伊馬替尼治療，結(jié)果顯示6 個(gè)月的PFS 率為36. 6%，中位PFS 為3. 5 個(gè)月。相比其他外顯子突變的患者，11號(hào)或13 號(hào)外顯子突變患者的中位PFS 更長(zhǎng)，另外多發(fā)

49、CKIT 變異的患者較單發(fā)的PFS 長(zhǎng)( 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義) 。10 例患者( 23. 3%) 獲PR，13 例患者( 30. 2%) SD，20 例患者( 46. 5%) PD。雖然有效率不如BRAFV600E抑制劑，但與目前大部分治療缺乏明確預(yù)測(cè)療效的因子相比，該研究的1 年生存率達(dá)到51. 0%，中位OS 達(dá)到14 個(gè)月; 并且獲得PR 或SD患者的中位OS 為15 個(gè)月，與疾病進(jìn)展的患者相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P =

50、 0. 036) 。故本指南也將伊馬替尼作為KIT 突變或擴(kuò)增的晚期黑色素瘤患者的Ⅱ類證據(jù)推薦。,Vemurafenib( BRAFV600E抑制劑),Vemurafenib( BRAFV600E抑制劑) 在歐美白種人中BRAFV600E突變的黑色素瘤約占50%。Vemurafenib(Zelboraf ) 是近年來研制的BRAFV600E 抑制劑，Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)已證實(shí)了其對(duì)BRAFV600E突變黑色素瘤患者的有效性，有效率約為

51、60% ～80%。,,BRIM-3 試驗(yàn)為一項(xiàng)多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究，比較Vemurafenib 與Ⅳ期黑色素瘤化療的金標(biāo)準(zhǔn)單藥達(dá)卡巴嗪( DTIC) 在BRAFV600E突變患者中的療效。在103 個(gè)中心共入組了675 例不能手術(shù)切除的Ⅲ期或Ⅳ期的初治黑色素瘤患者，結(jié)果Vemurafenib組的客觀有效率( RR) 達(dá)到48. 4%，而DTIC 組僅5. 5%，所有的亞組分析均證明Vemurafenib 組均比DTIC 組大大提高了

52、無(wú)進(jìn)展生存期( PFS) 和OS，其風(fēng)險(xiǎn)比分別是0. 26 和0. 37,,Vemurafenib 在我國(guó)未上市，我國(guó)黑色素瘤中BREFV600E 變異率接近26%，雖然不如白種人約50%的變異率高，但仍然有可能通過這個(gè)藥物解決1 /4 的黑色素瘤患者的問題，對(duì)于我國(guó)黑色素瘤的治療也有著十分重要的意義，故在本指南中也將Vemurafenib 作為BREFV600E突變患者的一類證據(jù)推薦。,晚期全身治療—免疫靶向治療,Lipimumab

53、IL-2,Ipilimumab,Ipi 是一種抗CTLA4 單克隆抗體，CTLA4 是一種在T 細(xì)胞膜表面表達(dá)的抑制性受體。正常情況下，T 細(xì)胞的激活依賴于第一信號(hào)( 抗原-抗體復(fù)合物形成) 和第二信號(hào)( B7 介導(dǎo)的活化信號(hào)) 雙活化。而CTLA4 與B7 結(jié)合將產(chǎn)生抑制性信號(hào)而抑制T 細(xì)胞的活化。Ipi 能阻斷CTLA4 與B7的結(jié)合，使免疫抑制去除，從而調(diào)動(dòng)特異性抗腫瘤免疫反應(yīng),2011 年3 月25 日美國(guó)FDA 批準(zhǔn)了靶向

54、免疫治療藥物pilimumab( yervoy ， Ipi) 用于治療晚期黑色素瘤，這是近30年來首個(gè)被證明能延長(zhǎng)晚期黑色素瘤患者生存的藥物，也是近10 余年來唯一個(gè)獲得FDA 批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤治療的藥物。Ipi 能夠得到批準(zhǔn)，是由于剛剛刊登在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究的結(jié)果證實(shí)了Ipi 能夠延長(zhǎng)晚期黑色素瘤患者的生存期。目前推薦Ipi 的劑量為3mg /kg，90 分鐘內(nèi)滴注完畢，每3 周重復(fù)，連續(xù)4 個(gè)周期

55、。Ipi 在國(guó)內(nèi)未上市，還缺乏中國(guó)患者應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)。,,晚期全身治療—非特異性靶向治療,恩度貝伐,晚期全身治療—特殊轉(zhuǎn)移部位治療,肝轉(zhuǎn)移：肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）腦轉(zhuǎn)移,晚期全身治療—展望,PD-1/PDL-1單抗MEK抑制劑治療眼葡萄膜黑色素瘤,2014 ASCO新進(jìn)展：,摘要LBA9000：抗PD-1單克隆抗體MK-3475治療411例黑素瘤患者的 有

56、效性和安全性研究。進(jìn)展期的不可切除的疾病ECOG PS 0-1伊匹單抗 治療過進(jìn)展的患者（Ipi-T)221例未接受過伊匹單抗 治療的患者（Ipi-N)190例接受不同劑量pembrolizumab【MK-3475,人源化抗程序死亡（PD）-1單抗】。結(jié)果：ORR：Ipi-N組40% PFS :24W Ipi-T組28% 23W

57、 1年OS:69%這個(gè)藥物預(yù)期在美國(guó)能在今年下半年批準(zhǔn)。,,摘要LBA9002：Nivolumab（NIVO，人源化抗PD-1單抗）的I期臨床試驗(yàn)： Nivolumab未使用過Ipilimumab治療III/IV患者療效和安全性。這是一項(xiàng)PD-1抑制劑臨床試驗(yàn)中隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的研究– 62%的緩解超過24周，中位緩解持續(xù)期22.9個(gè)月– 生存結(jié)果： 2-yr OS:

58、48%; 3-yr OS: 41% 中位PFS達(dá)9.7個(gè)月+ Grade 3/4 irAEs: 5%,,摘要LBA9003：Ipilimumab聯(lián)合Nivolumab治療BRAF突變的晚期黑素瘤 患者的生存期、緩解時(shí)間和有效率的I期臨床研究在接收聯(lián)合治療的患者中有42% ORR 和 17% CRs 和 8

59、2% 腫瘤的縮小最佳劑量治療過程中有62% 存在 3/4 的不良反應(yīng) :包括肝功酶異常，脂 肪酶異常，淀粉酶異常，皮疹，結(jié)腸炎 BRAF 狀態(tài), PD-L1的腫瘤染色與治療反應(yīng)無(wú)明顯的相關(guān)性患者的治療反應(yīng)與Nivolumab 在啟動(dòng)之前的血漿伊匹單抗水平存在相 關(guān)聯(lián)患者反應(yīng)2年的OS為79％，令人印象深刻為了聯(lián)合方案療效的取得，這些治療的毒性反應(yīng)是否值得忍受?,,摘要LBA9008： Ipil

60、imumab（伊匹單抗）對(duì)比安慰劑治療根治性切除的Ⅲ期黑素瘤有效性和安全性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)初步結(jié)果安慰劑對(duì)于可切除的 IIIa-c 惡性黑色素瘤中位RFS: 17 mos ，而伊匹單抗組為 26 mos (HR: 0.75; P = .0013)所有的分期都有改善, 不管是否初始有潰瘍, 或者宏觀、微觀的淋巴結(jié)陽(yáng)性。 Grade 3/4 不良反應(yīng)率: 42%，52% Ipilimumab組退出治療。為了這些療效的取得，遭受了巨

61、大不良反應(yīng)，這個(gè)是否值得？,粘膜黑色素瘤,粘膜黑色素瘤主要指來源于頭頸部、消化道和泌尿生殖道粘膜的黑色素瘤。術(shù)后輔助治療推薦TMZ /DTIC 為主的輔助化療4 ～ 6 個(gè)周期。對(duì)于鼻腔黑色素瘤還建議行局部輔助放療以期提高局部控制率。,,0 期( 原位癌)： 病史和查體( 重點(diǎn)為皮膚和淋巴結(jié)) 根據(jù)臨床每年1 次; 對(duì)于可疑色素痣或痣，可定期拍照以作對(duì)照ⅠA 期：

62、 病史和查體( 重點(diǎn)為皮膚和淋巴結(jié)) 根據(jù)臨床 每3 ～12 月1 次， 對(duì)于可疑色素痣或痣，可定期拍照以作對(duì)照 根據(jù)臨床提示可行影像學(xué)檢查。,隨訪：根據(jù)分期,,ⅠB 期～Ⅲ期： ·為皮膚和病史和查體( 重點(diǎn)淋巴結(jié)) ，

63、 對(duì)于可疑色素痣或痣，可定期拍照以作對(duì)照 第1 ～ 3 年每3 ～ 6 月1 次; 第4 ～ 5 年每4 ～ 12 月1 次，以后根據(jù)臨床1 年1 次 ·實(shí)驗(yàn)室檢查: 血常規(guī)，尿常規(guī)，大便常規(guī)，肝腎功能，LDH ·影像學(xué)檢查:

64、 區(qū)域淋巴結(jié)B 超( 頸部、腋窩、腹股溝、腘窩 等) 、胸部( X 線或CT) 和腹盆部( B 超、CT 或 MRI) ，根據(jù)臨床癥狀行全身骨掃描及頭顱檢 查( CT 或MRI) 。

65、 第1 ～ 3 年每3 ～ 6 月1 次 第4 ～ 5 年每6 ～ 12 月1 次，以后根據(jù)臨床1 年1 次,隨訪：根據(jù)分期,,Ⅳ期:病史和查體; 實(shí)驗(yàn)室檢查: 三大常規(guī)、肝腎功能、LDH ·影像學(xué)檢查: 區(qū)域淋巴結(jié)B 超( 頸部、腋窩、腹股溝、腘窩等) 、 胸部( X 線或CT) 和

66、 腹盆部( B 超、CT 或MRI) ， 根據(jù)臨床癥狀或經(jīng)濟(jì)情況可行全身骨掃描及頭顱檢查( CT 或MRI) ， 第1 年每3 月1 次 第2 ～ 3 年每6 月1 次