維生素d缺乏與防治

1、維生素 D 缺乏與防治,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院兒童與青少年保健科盛曉陽(yáng),,維生素D缺乏的各個(gè)階段,第一階段25-OHD? ? 血鈣? ? ，血磷 正常 ? 1,25-OH2D?第二階段25-OHD?? ? PTH ? ? 血鈣? ?，磷? ，AKP?第三階段25-OHD??? ? 血鈣?，磷?， AKP?，骨礦化?,Pediatrics 2008;122:1142,維生素D缺乏的臨床癥狀,膳食鈣吸收率?PTH?

2、佝僂病骨軟化骨質(zhì)疏松骨折,免疫功能不良先天免疫功能紊亂I型糖尿病高血壓心血管疾病,Pediatrics 2008;122:1142,兒童維生素D與鈣代謝,胎兒和嬰兒期是骨鈣蓄積的最高峰期維生素D缺乏易導(dǎo)致佝僂病,圍生期維生素D與鈣代謝,整個(gè)胎兒期儲(chǔ)存30g鈣28-40周骨鈣增加四倍胎盤(pán)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)鈣胎盤(pán)總鈣和離子鈣水平高于母體 1mg/dL妊娠母親的25-OHD可以通過(guò)胎盤(pán),母親維生素D不足后代早期維生素D缺乏,出

3、生后維生素D和鈣代謝改變,母親鈣供應(yīng)中斷依靠腸道鈣吸收血清總鈣和離子鈣 ?PTH釋放 1,25-(OH)2D合成出生早期容易出現(xiàn) 低鈣驚厥,母親維生素D供應(yīng)中斷依靠皮膚合成早產(chǎn)兒25-OHD儲(chǔ)存少早產(chǎn)兒已能將25-OHD轉(zhuǎn)化成1,25-(OH)2D,維生素D是鈣吸收的保證,維生素 D 缺乏狀態(tài)下鈣吸收率：10%~15%，磷吸收率：60%維生素 D 充足狀態(tài)下鈣吸收率：30%~40%，磷吸收率：80%維

4、生素D水平在正常范圍內(nèi) 血25-OHD水平 20ng/mL ? 35ng/mL 鈣吸收率提高65%,,嬰幼兒容易缺乏維生素D,攝入量不足食物不能提供足夠需要的維生素D陽(yáng)光照射不足生長(zhǎng)迅速需要量大,維生素D和鈣儲(chǔ)存不足早產(chǎn)兒低出生體重兒母親有缺乏疾病、藥物影響,其他容易缺乏維生素D的人群,生長(zhǎng)迅速青春期少年妊娠期

5、和哺乳期婦女陽(yáng)光照射不足居住在高緯度地區(qū)缺乏戶外活動(dòng)老年人,疾病影響脂肪吸收不良使用抗驚厥藥物,維生素D缺乏性佝僂病,嬰幼兒常見(jiàn)疾病之一,維生素D缺乏性佝僂病遠(yuǎn)未消失,不僅發(fā)生在嬰幼兒 也發(fā)生在兒童或青少年美國(guó)，1986年~2003年，確認(rèn)166例加拿大，2002年~2004年，確認(rèn)104例發(fā)病率2.9/10萬(wàn)澳大利亞，悉尼，1993年-2003年，確認(rèn)128例有逐年增加趨勢(shì)黎巴嫩，也有病例報(bào)道,佝僂病是缺維

6、生素D還是鈣,維生素D缺乏？鈣缺乏？?jī)烧叨既保?佝僂病診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”,X-線攝片骨骼鈣丟失30%以上，才會(huì)表現(xiàn),佝僂病的其他診斷,生化檢查血清鈣 正?；?血清磷 ?堿性磷酸酶 ?超聲骨強(qiáng)度測(cè)定,25-OHD測(cè)定血25-OHD<20ng/ml7.5%，具佝僂病影象32.5%，骨礦化不良,Arch Pediatr Adolesc Med 2008;162:513-9,國(guó)外佝僂病的治療推薦,建議快速大劑量治療維生素D

7、口服每天2,000 - 4,000IU， 連續(xù)3-6個(gè)月一次20-60萬(wàn)IU， 3個(gè)月后可重復(fù)一次維生素D肌肉注射脂肪吸收不良者,在6-10天內(nèi)糾正血鈣、磷水平1-2個(gè)月內(nèi)PTH水平恢復(fù)正常3-6個(gè)月內(nèi)堿性磷酸酶降低影像學(xué)恢復(fù)正常,我國(guó)佝僂病治療推薦方案,活動(dòng)期輕度佝僂病口服維生素D每天5,000-10,000IU 連服1個(gè)月；口服或肌注維生素D一次20-30萬(wàn)IU

8、 間隔1個(gè)月可重復(fù),活動(dòng)期中度佝僂病口服或肌注維生素D一次20-30萬(wàn)IU 間隔1個(gè)月后重復(fù) 共2-3次,我國(guó)最近佝僂病治療推薦方案,建議以口服為主口服維生素D 每天2,000-4,000IU 一個(gè)月后改400IU,口服困難或腹瀉大劑量突擊療法肌肉注射維生素D 一次15~30萬(wàn)IU 1-3

9、個(gè)月后維持劑量 每天400IU,維生素D不僅僅與鈣代謝相關(guān),維生素D受體廣泛分布于各種細(xì)胞1,25-(OH)2D作用廣泛,維生素D與人體健康,骨軟化和佝僂病骨質(zhì)疏松和骨折乳腺癌、腸癌、前列腺癌高血壓糖尿病結(jié)核病免疫功能異常。。。,妊娠期維生素D水平與后代健康,妊娠期血25-OHD水平 相關(guān)與新生兒25-OHD水平胎兒生長(zhǎng)和發(fā)育骨骼生長(zhǎng)牙釉質(zhì)形成過(guò)敏性疾病,母親妊娠后期血25-OHD水平高

10、 后代骨量和骨礦物質(zhì) 含量高（9歲時(shí)）妊娠期維生素D攝入量相關(guān)與新生兒出生體重 攝入量每增加40IU， 出生體重增加11g,妊娠期維生素D補(bǔ)充的效應(yīng),印度婦女妊娠晚期口服維生素D，1,200IU/d 母親和新生兒的堿性磷酸酶水平低于對(duì)照組胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩減少，新生兒出生體重較高英國(guó)亞裔婦女孕晚期口服維生素D 1,000IU/d對(duì)嬰兒身長(zhǎng)、體重、頭圍的影響持續(xù)到12個(gè)月,維生素D與I型糖

11、尿病,早期補(bǔ)充維生素D明顯減少I型糖尿病 并有劑量效應(yīng)最佳劑量？最佳補(bǔ)充時(shí)間？,嬰兒出生第一年維生素D3 2,000IU/d隨訪31年I型糖尿病發(fā)病減少78%,Lancet 2001;358:1500. J Nutr 2005;135:323. Arch Dis Child 2008;93:512,維生素D與呼吸道感染的機(jī)理,1,25-OH2D刺激與先天性免疫功能相關(guān)的調(diào)節(jié)基因表達(dá)肺上皮細(xì)胞表達(dá)高水平1-?-羥化酶

12、，低水平24-?-羥化酶維生素D基因多樣性,維生素D與過(guò)敏性疾病,妊娠期維生素D缺乏，增加后代哮喘風(fēng)險(xiǎn)母親妊娠期維生素D攝入量 與后代哮喘、反復(fù)喘息成負(fù)相關(guān)母親妊娠期維生素D攝入量高 后代哮喘風(fēng)險(xiǎn)下降，最高達(dá)到40%維生素D受體基因多樣性與哮喘，濕疹發(fā)生有關(guān),維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況的判斷

13、,維生素D的來(lái)源對(duì)維生素D正常水平和需要量的新認(rèn)識(shí),維生素D的來(lái)源,天然食品維生素D含量母乳 20 -80IU/L三文魚(yú) 500-1000IU/100g強(qiáng)化食品維生素D 含量嬰兒配方奶 400IU/100g奶米粉 400 IU/100g,陽(yáng)光照射是維生素D的重要來(lái)源紫外線使皮膚的7-脫氫膽固醇轉(zhuǎn)化為維生素D3成年白人暴曬10-12分鐘產(chǎn)生10,000IU 維生素D3,陽(yáng)光照射與維生素D產(chǎn)生,居住在高緯度地區(qū)冬季

14、生活方式改變空氣污染、高樓遮擋不同膚色、體型、衣著使用防曬產(chǎn)品SPF 15，維生素D產(chǎn)生損失99%,Pediatrics 2008;122:1142,產(chǎn)生1000IU維生素D3所需陽(yáng)光照射時(shí)間,,陽(yáng)光照射時(shí)間難以確定,目前還難以確定所需要的陽(yáng)光照射時(shí)間，能產(chǎn)生足夠的維生素D，滿足人體需要量過(guò)度暴露于紫外線 有引起皮膚癌可能建議6個(gè)月以下嬰兒 避免被陽(yáng)光直射,25-OHD反映維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況,血清25-OHD維生素D儲(chǔ)存

15、形式半衰期為三周,25-OHD檢測(cè)方法有待標(biāo)準(zhǔn)化放射免疫法ELISA檢測(cè)高效液相法質(zhì)譜法,維生素D缺乏的標(biāo)準(zhǔn),舊維生素D缺乏標(biāo)準(zhǔn)血25-OHD<11ng/mL 只能保證不出現(xiàn)佝僂病典型影象學(xué)表現(xiàn),目前建議：維生素D缺乏標(biāo)準(zhǔn)血25-OHD<20ng/mL維生素D不足標(biāo)準(zhǔn)血25-OHD<30ng/mL,維生素D最佳狀態(tài),25-OHD≥30ng/mL骨骼代謝的生物和功能指標(biāo)保持正常骨密度鈣吸

16、收率PTH,估計(jì)成人維生素D膳食需要量,Am J Clin Nutr 2008;88:1535. Am J Clin Nutr 2008;87:1952-8. Am J Clin Nutr 2001;73:288. Am J Clin Nutr 2003;77:204,成人維生素D需要量的估計(jì),長(zhǎng)期口服維生素D每100IU維生素D血25-OHD? 0.7ng/ml成人維生素D補(bǔ)充劑量可能需要1000IU/d,血25-OH

17、D≥30ng/ml3800IU/d基線水平>20ng/ml5000IU/d基線水平<20ng/ml,Am J Clin Nutr 2008;88:1535. Am J Clin Nutr 2008;87:1952-8. Am J Clin Nutr 2001;73:288. Am J Clin Nutr 2003;77:204,維生素D 缺乏的流行病研究,估計(jì)全世界 30-50% 的兒童和成人，25-OHD &

18、lt; 20 ng/mL,母親與新生兒維生素D水平,美國(guó)北部，緯度34oN， 母親分娩前及臍帶血檢測(cè)25-OHD < 30ng/ml母親42.1%白人，54.1%黑人新生兒56.4%白人，46.8%黑人,美國(guó)東南部，緯度33oN 新生兒臍帶血25-OHD平均13.5±8.3 ng/mL黑人 10.5±6.0 ng/ml白人 19.5±9.6 ng/ml,嬰幼兒維生素D

19、水平,美國(guó)波士頓，緯度42oN8-24月齡血25-OHD<20ng/mL12.1%血25-OHD<30ng/mL40.0%,美國(guó)愛(ài)荷華，緯度41oN280天嬰兒 血25-OHD，25.2ng/mL使用補(bǔ)充劑（冬-夏） 血25-OHD 23.8?28.5未使用補(bǔ)充劑（冬-夏） 血25-OHD 7.8?26.7,我國(guó)幼兒維生素D水平,山西農(nóng)村，緯度37.4oN12-2

20、4月齡 （4月份） 25-OHD 平均 13.8±29.7ng/mL 63.5% <12ng/ml，84.3% <20ng/mL （9月份）25-OHD 平均 51.1±57.4ng/mL 2.9% <12ng/mL，8.1% <20ng/mL,國(guó)外少年女性維生素D水平,歐洲芬蘭，緯度61oN12歲女孩25-OHD<20ng

21、/mL2-3月間，90%7-8月間，5%,美國(guó)緬因州，緯度44oN9-11歲女孩25-OHD<20ng/mL3月，48%9月，17%,國(guó)外青少年維生素D與骨骼代謝,美國(guó)匹茲堡 6-10歲，黑人兒童PTH與25-OHD負(fù)相關(guān)血清25-OHD?28ng/mLPTH達(dá)到平臺(tái),歐洲芬蘭 青春期前及青春期女孩血25OH-D<10ng/mL橈、脛骨密度降低,我國(guó)少年女性維生素D水平,北京，緯度40o

22、N 12-14歲女孩 1月份，25-OHD平均 5.5 ng/mL10月份，25-OHD 平均11.3 ng/mL,美國(guó)2000-2004年25-OHD水平,年齡（歲） ?g/ml 1- 5 30.62±0.63 6-11 28.05±0.4412-19 25.58±0.3920-49 24.86±0.3450-69 23.73±

23、0.39 ?70 23.02±0.30,相比1988-1994年 降低 2-3.6?g/ml（男）相關(guān)因素高BMI牛奶攝入減少防曬,Am J Clin Nutr 2008;88:1519-27,維生素D缺乏的干預(yù),在陽(yáng)光照射不能保證的情況下必須補(bǔ)充維生素D,妊娠母親維生素D補(bǔ)充,妊娠母親補(bǔ)充維生素D 400IU/d，不影響母親血清25OH-D 1000IU/d，提高臍帶血清25OH-D

24、妊娠母親補(bǔ)充維生素D，1000IU/d血清25-OHD 10ng/mL→26±7ng/mL 對(duì)照組13±8ng/mL,,Obstet Gynecol 1986;280:751,妊娠母親維生素D補(bǔ)充,妊娠母親適宜的維生素D狀況血清25-OH-D?30ng/mL推薦妊娠中晚期補(bǔ)充維生素D，1,000IU/day妊娠期間鈣的攝入量應(yīng)達(dá)到適宜推薦量，并以奶制品等食物作為鈣來(lái)源,Obstet Gynecol 19

25、86;280:751,哺乳母親維生素D補(bǔ)充,母乳維生素D含量受母親影響補(bǔ)充 400IU/d，難以維持母親血25-OHD水平補(bǔ)充2,000IU/d，母親達(dá)到適宜血25-OHD水平補(bǔ)充4,000IU/d，可以提高乳兒血25-OHD水平哺乳母親補(bǔ)充維生素D3 6400IU/d連續(xù)6個(gè)月，母乳維生素D 達(dá)到 873 IU/L無(wú)不良事件哺乳母親維生素D補(bǔ)充尚處于探索階段,嬰幼兒維生素D補(bǔ)充效應(yīng),純母乳喂養(yǎng)兒200IU/d，不出現(xiàn)

26、佝僂病 29.7%，血25-OHD20ng/mL （從14ng/mL→43ng/mL）,嬰幼兒維生素D 2,000IU/天或50,000IU/周鈣（50mg/kg·d）連續(xù)補(bǔ)充6周25-OHD 50-60ng/mL 血清鈣無(wú)變化,兒童維生素D補(bǔ)充效應(yīng),學(xué)齡兒童補(bǔ)充維生素D一年血清25-OHD 15?19ng/ml（1,400IU/周）15?36ng/ml（14,000IU/周）血清鈣無(wú)變化1

27、,25-OH2D無(wú)變化,青春早期女孩11-12歲補(bǔ)充維生素D一年 股骨骨礦物質(zhì)相比對(duì)照組增加14.3%，200IU/d增加17.2%，400IU/d,J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2716-21。 J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2693-701,兒童維生素D補(bǔ)充劑量的考慮,維生素D的膳食攝入量喂養(yǎng)方式母乳維生素D含量 20~70IU/L配方奶粉維生素

28、D含量 400IU/L維生素D強(qiáng)化食品兒童體內(nèi)維生素D儲(chǔ)存情況母親維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況特殊情況，早產(chǎn)、低體重、藥物、疾病,兒童維生素D補(bǔ)充劑量的推薦,兒童適宜的血清25-OHD水平?20ng/mL補(bǔ)充維生素D 400IU/d 血清25-OHD>20ng/mL（從14ng/mL→43ng/mL）建議所有兒童補(bǔ)充維生素D3， 4

29、00IU/d,美國(guó)兒科學(xué)會(huì)推薦,2008年12月，重新推薦在出生后幾天內(nèi)，所有嬰兒、兒童、青少年，推薦攝入維生素D 400IU/d推薦依據(jù)長(zhǎng)期的使用經(jīng)驗(yàn)補(bǔ)充400IU/d ，血清25-OHD>20ng/ml,Pediatrics 2008;122:1142-52,美國(guó)兒科學(xué)會(huì)推薦（1）,母乳喂養(yǎng)和部分母乳喂養(yǎng)嬰兒，在生后的幾天內(nèi)，開(kāi)始補(bǔ)充維生素D 400IU/d非母乳喂養(yǎng)嬰兒及兒童，每天飲用維生素D強(qiáng)化配方奶或牛奶不足1

30、000ml，補(bǔ)充維生素D 400IU/d兒童青少年不能從維生素D強(qiáng)化奶或其他強(qiáng)化食品每天獲得400IU維生素D，補(bǔ)充維生素D 400IU/d,Pediatrics 2008;122:1142-52,美國(guó)兒科學(xué)會(huì)推薦（2）,嬰兒和兒童的適宜25-OHD水平應(yīng)該?20ng/ml有慢性脂肪吸收不良或長(zhǎng)期使用抗驚厥藥物者，維生素D缺乏風(fēng)險(xiǎn)增加，需要更大劑量維生素D，每3個(gè)月重復(fù)檢測(cè)血25-OHD,Pediatrics 2008;122:11

31、42-52,我國(guó)維生素D缺乏性佝僂病預(yù)防,嬰幼兒預(yù)防性補(bǔ)充維生素D足月兒: 生后2周開(kāi)始，補(bǔ)充維生素D 400IU/d， 至2周歲早產(chǎn)兒、低出生體重兒、雙胎兒: 生后2周開(kāi)始，補(bǔ)充維生素D 800IU/d，3個(gè)月后改400IU/d建議妊娠母親孕中晚期補(bǔ)充維生素D和鈣,維生素D3與D2的比較,維生素D3 （膽骨化醇）生物效應(yīng)優(yōu)于維生素D2 （鈣化醇）,口

32、服不同維生素D后25-OHD變化,單次口服50,000IU維生素D3或D2 血清25-OHD變化,維生素D3優(yōu)于維生素D2,提高血25-OHD水平，維生素D3優(yōu)于D22000?g VitD2 ? 125?g~375 ?g VitD3 （單次） 250?g VitD2/d ? 100?g VitD3/d （連續(xù)3個(gè)月）,維生素D2的生物效應(yīng)≈維生素D3的 30-50%,維生素D3和D2的代謝不同,肝臟線粒體25-羥化酶

33、轉(zhuǎn)化維生素D3→25-OHD3比 維生素D2→25-OHD2，快5倍25-OHD2與DBP親和力低，半衰期短,兒童維生素D 中毒,維生素D中毒是醫(yī)源性疾病,維生素D中毒,嬰幼兒口服維生素D 達(dá)到5000IU/d持續(xù)6個(gè)月以上可能造成中毒高鈣血癥高鈣尿癥腎結(jié)石,維生素D中毒標(biāo)準(zhǔn) 血25-OHD>150ng/ml,嬰幼兒維生素D中毒病例,國(guó)外報(bào)道最低中毒劑量維

34、生素D 4,000IU/d，連續(xù)數(shù)月曾有牛奶維生素D強(qiáng)化劑量錯(cuò)誤，致高鈣血癥誤用補(bǔ)充劑而導(dǎo)致中毒病例國(guó)內(nèi)報(bào)道典型病例每周一次口服或肌注大劑量維生素D 30-60萬(wàn)IU,可耐受最大劑量（UL）,目前美國(guó)1歲以內(nèi)嬰兒的UL：1,000IU/d新生兒：口服 20萬(wàn)IU或3,000IU/d，無(wú)不良反應(yīng)出生第一年：口服 2,000IU/d，沒(méi)有中毒報(bào)道美國(guó)1歲以上兒童和成人UL：2,000IU/d最新美國(guó)認(rèn)定成人UL為：10,0

35、00IU/d目前我國(guó)的UL統(tǒng)一為：800IU/d,一次口服10萬(wàn)IU維生素D3,血清25-OHD水平 基線水平：27.1ng/ml 平均高峰：42.0ng/ml 最高峰：<90ng/ml實(shí)驗(yàn)期間無(wú)高鈣血癥前5天血清鈣略有下降PTH沒(méi)有變化,,Am J Clin Nutr 2008;87:688-91,防止發(fā)生維生素D中毒事件,嚴(yán)格掌握大劑量維生素D治療指針治療間隔至少 1 個(gè)月以上監(jiān)測(cè)血清鈣、磷，堿性磷酸酶，尿鈣

36、、PTH等使用大劑量維生素 D 治療1-2次后長(zhǎng)期口服維生素D 2,000 IU/d 或以上者大劑量維生素 D 治療無(wú)效者必須排除其他疾病有條件者，監(jiān)測(cè)血清25-OHD水平,臨床容易誤用維生素D的情況,佝僂病后所遺留的各種骨骼改變前囟大，前囟閉合延遲出牙延遲下肢生理性彎曲發(fā)育落后,兒童鈣缺乏與補(bǔ)充,是否需要補(bǔ)充鈣和如何補(bǔ)充,人體鈣營(yíng)養(yǎng)狀況的判斷,鈣膳食攝入量評(píng)估生化檢查血清總鈣和離子鈣血清磷堿性磷酸酶PTHX

37、-攝片,骨密度、骨量測(cè)定雙能X線吸收（金標(biāo)準(zhǔn)）定量超聲定量CT骨組織學(xué)檢查同位素追蹤,影響腸道鈣吸收的主要因素,人體需要量維生素D鈣-磷比例鈣的攝入量和種類膳食因素腸道酸堿度,推薦鈣的攝入量,通過(guò)食物獲得足量的鈣,奶制品是最容易獲得的鈣源母乳，50-70 mg/100ml配方奶，50-100 mg/100ml牛奶，80-120 mg/100ml其他食物：魚(yú)骨、蝦皮、綠色蔬菜鈣強(qiáng)化食品,總結(jié),重視維生素D缺