急性早幼粒細(xì)胞白血病ppt演示課件

1、急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL) 中國診療指南,.,第一部分 初診患者入院檢查、診斷,APL診療指南,.,,1,,2,,3,,4,,5,年齡,此前有無血液病史（主要指MDS、MPN等）,是否為治療相關(guān)性(包括腫瘤放療、化療),有無重要臟器功能不全(主要指心、肝、腎功能）,有無髓外浸潤(主要指中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病﹝CNSL﹞,1．病史采集及重要體征,.,,,,,,,,,,,實驗室檢查,骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)(包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)、組

2、織病理學(xué)),血常規(guī)、血生化、出凝血檢查,免疫分型,細(xì)胞遺傳學(xué)t(15;17),分子學(xué)檢測：PML-RAR?(或少見的PLZF-RAR?、NuMA-RAR?、NPM-RAR?、Stat5b－RAR?)融合基因、FLT3-ITD基因突變,2．實驗室檢查,.,具有典型的APL細(xì)胞形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，細(xì)胞遺傳學(xué)檢查t(15;17)陽性或分子生物學(xué)檢查PML-RAR?陽性者為典型APL (非典型APL為少見的PLZF-RAR?、NuMA-RAR?、NP

3、M-RAR?、Statb5－RAR?等分子改變 )。本治療指南只適用于典型APL患者。,3.診 斷,.,占成人AML 10-15%85%患者白細(xì)胞明顯減少凝血異常(出血常見，占74%-92%，兇險原因)T(15,17)染色體異位PML-RARα融合基因（典型）對蒽環(huán)類藥物非常敏感全反式維甲酸誘導(dǎo)分化砷劑可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡不良預(yù)后因素：WBC>10*10^9/L多數(shù)患者可以治愈,典型APL具有與眾不同的特點,.,

4、APL危度分級,.,APL診療指南,第二部分 急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療,.,APL,能耐受以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)化療者*,不能耐受以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)化療者,低/中危組(誘導(dǎo)前外周血WBC?10 ×109/L),高危組(誘導(dǎo)前外周血WBC?10×109/L),ATRA＋ATO 治療a,* 化療起始時間： 低危組患者可于ATRA誘導(dǎo)72小時后開始，但高危組患者可考慮與ATRA誘導(dǎo)同時進(jìn)行,診斷,誘導(dǎo)治療,骨髓評價,初始誘導(dǎo)失

5、敗患者的治療,完全緩解,鞏固治療,ATRA＋ATO鞏固治療6個療程,臨床研究 Allo-HSCT,誘導(dǎo)治療見APL-2,誘導(dǎo)治療見APL-3,APL-1,鞏固治療,APL的治療,具有典型的APL細(xì)胞形態(tài)學(xué)表現(xiàn)：細(xì)胞遺傳學(xué)檢查t（15；17）陽性分子生物學(xué)檢查PML-RAR?陽性,a 藥物使用劑量（根據(jù)患者具體情況適當(dāng)調(diào)整）： ATRA 20mg/m2/d po至血液學(xué)完全緩解 ATO 0.16mg/kg/d

6、 ivgtt至血液學(xué)完全緩解,.,* 骨髓評價一般在第4－6周、血細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)后進(jìn)行。 此時，細(xì)胞遺傳學(xué)一般正常；分子學(xué)緩解一般在鞏固兩療程后判斷﹟ 鞏固治療的目標(biāo)是獲得分子生物學(xué)緩解（定性或定量PCR轉(zhuǎn)陰）,低/中危組(誘導(dǎo)前外周血WBC?10 × 109/L),ATRA+ IDA/DNR+ ATO a,ATRA + IDA/DNR a,初始誘導(dǎo)失敗,骨髓評價*,完全緩解,鞏固治療 ﹟,維持治療見APL-4,臨

7、床研究 Allo-HSCT,初始誘導(dǎo)失敗,骨髓評價*,完全緩解,ATRAb + IDA 8-12mg/m2/d或DNR 45-90mg/m2/d×3d 共2療程,維持治療見APL-4,ATO再誘導(dǎo)Allo-HSCT,APL-2,a 誘導(dǎo)治療藥物使用劑量： ATRA 20mg/m2/d po至血液學(xué)完全緩解ATO 0.16mg/kg/d ivgtt 至血液學(xué)完全緩解IDA 8-12mg/ m2/d

8、iv第2, 4, 6,或第 8 天DNR 45-90mg/ m2/d iv第2, 4, 6或第 8 天b 鞏固治療每一療程：ATRA 20mg/ m2/d 口服14天,APL的治療,誘導(dǎo)治療,能耐受以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)化療者,ATRAb + IDA 8-12mg/m2/d或DNR 45-90mg/m2/d×3d 共2療程,.,鞏固治療﹟,高危組（誘導(dǎo)前外周血白細(xì)胞?10×109/L或FLT3-ITD陽性）,

9、ATRA + ATO + IDA或DNR aATRA + IDA aATRA + DNR± (Ara-C) a,完全緩解,骨髓評價*,初始誘導(dǎo)失敗患者的治療,ATRAb + IDA 8-12mg/ m2/d 或DNR 45-90mg/ m2/d ×3d+ Ara-C 150mg/ m2/d × 7d 共2療程 ATRAb + HHT 4mg/ m2/d × 3d + Ara-C 1g/ m2

10、 q12h ×3d 1療程,無砷劑者含砷劑者,ATO再誘導(dǎo) Allo-HSCT,臨床研究 Allo-HSCT,鞏固后治療見APL-4,APL-3,能耐受以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)化療者,APL的治療,誘導(dǎo)治療,a 誘導(dǎo)治療藥物使用劑量： ATRA 20mg/m2/d po 至血液學(xué)完全緩解ATO 0.16mg/kg/d ivgtt 至血液學(xué)完全緩解IDA 8-12mg/ m2/d iv 第2, 4, 6

11、,或第 8 天DNR 45-90mg/ m2/d iv 第2, 4, 6或第 8 天Ara-c 150mg/ m2/d iv 第1-7天 b 鞏固治療每一療程：ATRA 20mg/ m2/d 口服14天,,* 骨髓評價一般在第4－6周、血細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)后進(jìn)行。 此時，細(xì)胞遺傳學(xué)一般正常；分子學(xué)緩解一般在鞏固兩療程后判斷﹟ 鞏固治療的目標(biāo)是獲得分子生物學(xué)緩解（定性或定量PCR轉(zhuǎn)陰）,.,為什么要按危險度分層治療,

12、初始高白的APL患者，累積復(fù)發(fā)率高APL93研究中位隨訪10年發(fā)現(xiàn)---初始WBC>5×109/ L的患者：10年CIR達(dá)37.9% OS 63.1%,Ades L,et al.Blood 2010;115:1690-1696,.,鞏固化療方案 LPA 96與LPA 99比較,LPA96和LPA99誘導(dǎo)治療均采用AIDA方案（ATRA+IDA）LPA96沒有根據(jù)復(fù)發(fā)危險度進(jìn)行分層鞏固治療LPA99根據(jù)患者危險度分層

13、，中高?；颊呒佑肁TRA；并加大了化療劑量,LPA 99_Blood_2008,,,,.,LPA 96、LPA 99的DFS與CIR的比較,LPA99中5年累計復(fù)發(fā)率（CIR）和無病生存率（DFS）分別為11%和84%。這一結(jié)果優(yōu)于LPA 96研究的結(jié)果（P 值分別為0 .017及 0.03）,LPA 99_Blood_2008,.,LPA 99中高?；颊?年復(fù)發(fā)率仍高！,LPA 99_Blood_2008,不同危險度患者的復(fù)發(fā)率。5年

14、低、中、高危患者，累計復(fù)發(fā)率（CIR）分別為3%、8%、26%。三者間P<.0001。,如何進(jìn)一步降低高危組復(fù)發(fā)率？如何優(yōu)化中低危治療方案？,.,分層鞏固的持續(xù)優(yōu)化--從LPA 96、LPA 99到LPA2005,LPA2005在LPA99危險分層的基礎(chǔ)上：1、高危加用阿糖胞苷2、中、低危患者降低米托蒽醌用量40%,LPA 2005_Blood_2010,,.,LPA 2005研究結(jié)果,高危組LPA2005的CIR顯著降低

15、，P=0.03中低危組LPA99和LPA2005在OS、DFS和CIR的P值無差異,,LPA 2005_Blood_2010,.,分層鞏固顯著降低復(fù)發(fā)率（CIR）,所有患者,高危患者,,,AIDA-2000 GIMEMA_Blood_2010,.,APL-4,APL的維持治療,高危組,中/低危組,ATRA 20mg/m2/d×14d，間歇14天(第1月)ATO 0.16mg/kg/d×14d，間歇14天后

16、同等劑 量×14d(第2-3月) 共完成5個循環(huán)周期,ATRA 20mg/m2/d×14d，間歇14天(第1月)ATOb 0.16mg/kg/d×14d，間歇14天后同等劑量×14d(第2-3月)MTX 15 mg/m2/w × 4w或者6-MP c 50 mg/m2/d × 2-4W(第3月) 共完成5個循環(huán)周期,a 采用定性或定量PCR方法檢測患者

17、骨髓細(xì)胞的融合基因(主要是PML-RAR?)，證實是否達(dá)到分子水平緩解b ATO和口服砷劑復(fù)方黃黛片均已獲得SFDA通過治療APL，但目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)多來自于三氧化二砷c 6-MP應(yīng)用建議根據(jù)患者肝功能的狀況及肝臟的耐受程度進(jìn)行調(diào)整。d 2年內(nèi)每3個月采用PCR方法檢測患者骨髓細(xì)胞的融合基因,檢測骨髓細(xì)胞融合基因 a,融合基因陰性,4周內(nèi)復(fù)查核實,維持治療,融合基因陽性,陰性陽性,維持治療期間骨髓監(jiān)測 d,CR后維持治療

18、,按復(fù)發(fā)處理,首次復(fù)發(fā)APL患者的治療見APL-6,融合基因持續(xù)陰性者,融合基因陽性者，4周內(nèi)復(fù)查核實,維持治療后患者隨訪見APL-5,維持治療,陰性陽性,.,European APL 93 十年隨訪結(jié)果,,EuroAPL93 10年隨訪研究顯示：間斷ATRA+持續(xù)6mp+MTX的方案療效佳，降低早期復(fù)發(fā)，而不增加遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)。,Blood.2010;115:1690-1696),.,維持治療后患者隨訪,骨髓細(xì)胞融合基因監(jiān)測 a

19、,藥物毒性反應(yīng)隨訪 b,融合基因持續(xù)陰性,融合基因陽性,4周內(nèi)復(fù)查核實,陰性陽性,按復(fù)發(fā)處理,首次復(fù)發(fā)APL患者的治療見APL-6,繼續(xù)觀察,繼續(xù)觀察,a 完成維持治療后患者第一年建議每3-6個月進(jìn)行融合基因監(jiān)測，第二年及以后可漸變?yōu)槊?-12個月；b 對于長期生存患者應(yīng)關(guān)注治療藥物包括蒽環(huán)類和砷劑的長期毒性反應(yīng)隨訪，包括心臟毒性和第二腫瘤等,維持治療后患者的隨訪,APL-5,維持治療后患者隨訪,.,強(qiáng)烈建議二次緩解的患者行鞘

20、內(nèi)注射，從而預(yù)防中樞神經(jīng)的侵犯,APL-6,首次復(fù)發(fā)APL患者的治療,首次復(fù)發(fā)APL患者的治療,,確認(rèn)APL首次復(fù)發(fā),.,APL-7,支持治療,臨床凝血功能障礙和明顯出血對高白細(xì)胞的APL患者 APL分化綜合征 a 亞砷酸不良反應(yīng)的監(jiān)測 b誘導(dǎo)治療期間，一般不推薦使用粒細(xì)胞集落刺激因子。(除非粒缺感染)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病 (CNSL)的預(yù)防,輸注血小板維持≥30-50×109/L，輸注冷沉淀、纖維蛋白原和冰

21、凍血漿維持FG>150mg/dL，PT和APTT值接近正常每日監(jiān)測DIC直至凝血功能正常,一般不推薦白細(xì)胞分離術(shù),應(yīng)考慮停用ATRA，并密切關(guān)注容量負(fù)荷和肺功能狀態(tài)，盡早使用地塞米松(10mg bid 大于2周)直至低氧血癥解除,中/低危組患者高危組患者 或復(fù)發(fā)患者,3次預(yù)防性鞘內(nèi)治療,6次預(yù)防性鞘內(nèi)治療,警惕分化綜合癥的發(fā)生（通常在初診或復(fù)發(fā)時，與白細(xì)胞>10×109/L并持續(xù)增長相關(guān)。表 現(xiàn)為發(fā)熱、氣促

22、、低氧血癥、胸膜或心包周圍滲出）治療前：心電圖評估QTc間期延長；血電解質(zhì)（Ca,K,Mg）和肌酐治療期間：維持K離子濃度>4mEq/dL；維持Mg濃度>1.8mg/dl重新評估患者絕對QTc間期>500 ms,APL支持治療,支持治療,.,注意監(jiān)測蒽環(huán)類藥物累積毒性，尤其是高?；颊吆屠夏昊颊?。,蒽環(huán)類化療毒性,APL-8,.,NCCN Clinical Practice Guidelines InOnco

23、logy for APL,.,NCCN Clinical Practice Guidelines InOncology for APL,,,.,NCCN Clinical Practice Guidelines InOncology for APL,,,.,NCCN Clinical Practice Guidelines InOncology for APL,,.,NCCN Clinical Practice Guideline