課件：純紅細(xì)胞性再生障礙性貧血

1、純紅細(xì)胞再生障礙性貧血,鄭晨,,目 錄,,目 錄,第一節(jié) 紅細(xì)胞生理學(xué),紅細(xì)胞的數(shù)量男性:4.0～5.5×1012/L；Hb:120～160g/L女性:3.5～5.0×1012/L；Hb:110～150g/L 新生兒:6.0×1012/L; Hb:5天內(nèi)達(dá)200g/L,貧血（anemia）：循環(huán)血液中紅細(xì)胞或血紅蛋白量低于正常值下限。,（二）紅細(xì)胞的生成與調(diào)節(jié) 1.紅細(xì)胞的生成

2、⑴生成部位：胚胎早期為卵黃囊，后為肝、脾和骨髓；出生后主要在骨髓。 蛋白質(zhì) 基本原料 ⑵造血原料： 鐵

3、 葉酸 成熟因子 VitB12,,,,紅細(xì)胞生成,早期紅系祖細(xì)胞：暴式集落形成單位，依賴于暴式促進(jìn)活性（BPA）的刺激作用形成集落，進(jìn)入DNA合成期 晚期紅系祖細(xì)胞：紅系集落形成單位，主要受促紅細(xì)胞生成素（EPO）的調(diào)節(jié)。,紅細(xì)胞生成的調(diào)節(jié),促紅細(xì)胞生

4、成素： 腎是產(chǎn)生EPO的主要部位，但腎細(xì)胞內(nèi)沒有EPO儲(chǔ)存。組織缺氧是促進(jìn)EPO分泌的生理性刺激因素。雙腎實(shí)質(zhì)嚴(yán)重破壞的晚期腎臟病患者常因缺乏EPO患腎性貧血。 性激素： 雄性激素可提高血漿中EPO的濃度，促進(jìn)紅細(xì)胞生成，也可直接刺激脊髓，促進(jìn)紅細(xì)胞生成。雌激素可降低紅系祖細(xì)胞對EPO的反應(yīng)，抑制紅細(xì)胞生成。一些激素，如甲狀腺激素和生長激素，也可促進(jìn)紅細(xì)胞生成。,,紅細(xì)胞的生理,

5、（四）紅細(xì)胞的破壞 正常人紅細(xì)胞的平均壽命為120天，每天有約0.8%的衰老紅細(xì)胞被破壞。血管外破壞（90%）：衰老紅細(xì)胞變形能力減退、脆性增高，難以通過微小的孔隙而易滯留在脾和骨髓中被巨噬細(xì)胞吞噬。血管內(nèi)破壞（10%）：衰老紅細(xì)胞在血管中受機(jī)械沖擊而破損。,,目 錄,第二節(jié) 單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血,定義：單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血 (pure red-cell anemia，PRCA)簡稱純紅再障，是

6、由多種原因引起的以骨髓單純紅系造血衰竭為特征的一組疾病。分類：分為先天性和獲得性兩類， 后者按病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。按病程可分為急性型和慢性型。,先天性純紅再障：Diamond-Blackfan綜合征 先天性紅細(xì)胞生成綜合癥（CDA）獲得性純紅再障： 急性 急性造血功能停滯 慢性 自限性：暫時(shí)性兒童期幼紅細(xì)胞減少（TEC）

7、溶血病過程中暫時(shí)性再障危象 B19微小病毒感染 永久性：腫瘤（胸腺瘤、惡性淋巴瘤、慢淋） 自身免疫性疾?。⊿LE、RA、ITP） 藥物（苯妥英鈉、氯霉素、異煙肼等）,流行病學(xué)特點(diǎn),患者年齡多為20～67歲，多見于中年人。有的合并胸腺瘤，而胸腺瘤合并純紅再障者約占全部胸腺瘤患者的7%。,病 因,1.胸腺瘤 約50%

8、患者合并胸腺瘤,大多為良性。2.感染 如傳染性單核細(xì)胞增多癥、腮腺炎、呼吸道感染、病毒性肝炎、支原體肺炎等。3.自身免疫病 如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等、成人Stii病、甲亢。4.腫瘤性疾病 如惡性淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、血管免疫母細(xì)胞淋巴結(jié)病、膽管癌、甲狀腺癌、乳腺癌、支氣管肺癌等。5.藥物因素 某些藥物如氯霉素、異煙肼、硫性嘌呤、苯妥英鈉、對乙酰氨基酚（撲熱息痛）、可誘發(fā)PRCA，多數(shù)屬于急性過程

9、，停藥大多病例可完全恢復(fù)。,發(fā) 病 機(jī) 制免疫介導(dǎo)性PRCA： 體液免疫介導(dǎo)性PRCA： 主要為PRCA-IgG組分介導(dǎo) T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)性PRCA：主要為T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的 BFU-Es、CFU-Es免疫損傷藥物相關(guān)性PRCA： 相關(guān)藥物對BFU-Es、CFU-Es的直接毒性作用，主要藥物為氯霉素、異煙肼、硫唑嘌呤、甲基多巴等。病毒誘導(dǎo)性PRCA： B19微小病毒感染,臨 床

10、 表 現(xiàn),有貧血癥狀 （如蒼白、心悸、氣短等）無出血、無發(fā)熱無肝脾腫大并發(fā)癥：貧血嚴(yán)重時(shí)可并發(fā)貧血性心臟病。,實(shí) 驗(yàn) 室 檢 查,血象骨髓象實(shí)驗(yàn)室檢查免疫學(xué)檢查骨髓祖細(xì)胞培養(yǎng),血 象,呈正細(xì)胞性貧血，HCT減少，MCV、MCH和MCHC均正常網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)量和絕對值均減少，白細(xì)胞和血小板正?；蜉p度減少，少數(shù)急性型可降低，白細(xì)胞分類正常，紅細(xì)胞和血小板形態(tài)正常。,,,骨 髓 象,紅系各階段比例均降低，幼紅

11、細(xì)胞< 3%~5%。粒細(xì)胞系和巨核細(xì)胞系各階段均正常。當(dāng)紅系嚴(yán)重減少時(shí)，則粒系相對增加，但原始粒和早幼粒增加不多，有時(shí)晚幼粒細(xì)胞稍增加。個(gè)別患者的巨核細(xì)胞可增多，三系細(xì)胞無病態(tài)造血的形態(tài)異常，無髓外造血的表現(xiàn)。,,,,,實(shí) 驗(yàn) 室 檢 查,Ham試驗(yàn)及Coombs試驗(yàn)陰性，血清鐵、總鐵結(jié)合力及鐵蛋白可增加。尿Rous試驗(yàn)陰性（頻繁輸血者Rous試驗(yàn)可陽性）。檢測血漿游離血紅蛋白、結(jié)合珠蛋白及間接膽紅素，以除外某些

12、溶血表現(xiàn)。,免 疫 學(xué) 檢 查,抗幼紅細(xì)胞抗體、抗EPO抗體可陽性。部分病例（主要是繼發(fā)性慢性型）血清中可出現(xiàn)多種抗體，如抗核抗體、冷凝集素、抗線粒體抗體、類風(fēng)濕因子和紅斑狼瘡細(xì)胞因子等。,骨 髓 祖 細(xì) 胞 培 養(yǎng),部分病人BFU-E和CFU-E減少，有些患者血清或淋巴細(xì)胞能移植正常人 BFU-E生長，對CFU-E無影響。,診斷和鑒別診斷,根據(jù)臨床表現(xiàn)和典型的骨髓象表現(xiàn)，一般診斷不難。骨髓增生良好，而紅細(xì)胞系顯著減少或缺乏為主要

13、診斷依據(jù)。（一）若粒細(xì)胞系和巨核細(xì)胞系同時(shí)受累引起全血細(xì)胞減少，應(yīng)與再生障礙性貧血相鑒別。（二）有無原發(fā)病或誘因：拍X線平片或CT以確定有無胸腺瘤。,（三）發(fā)病前用藥及毒物接觸史（繼發(fā)性可因用氯霉素或毒物苯等所致）。（四）有無惡性腫瘤或自身免疫性疾病（如SLE）或其他血液?。ㄈ缏粤馨图?xì)胞性白血?。?，以確定是否為繼發(fā)性。（五）發(fā)病年齡，有無先天畸形，父母是否為近親結(jié)婚，以除外先天性患者。（六）除外MDS，極個(gè)別MDS以幼紅細(xì)胞

14、再障形式出現(xiàn)。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2024/4/4,29,可編輯,治 療,病因治療免疫抑制治療（腎上腺皮質(zhì)激素，CsA，CTX等）。單克隆抗體（利妥昔單抗、達(dá)利珠單抗、阿倫珠單抗）。大劑量IVIG其他治療（血漿置換、HSCT造血干細(xì)胞移植）,,目 錄,治 療,病因治療免疫抑制治療（腎上腺皮質(zhì)激素，CsA，CTX等）。單克隆抗體（利妥昔單抗、達(dá)利珠單抗、阿倫珠單抗）。大劑量IVIG

15、其他治療（血漿置換、HSCT造血干細(xì)胞移植）,第三節(jié) EPO相關(guān)性PRCA,1.概念：長期使用重組人紅細(xì)胞生成素（rHuEPO），可導(dǎo)致患者體內(nèi)產(chǎn)生抗EPO抗體，導(dǎo)致紅細(xì)胞生成缺陷，成為應(yīng)用rHuEPO治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)。 1998年首次報(bào)道以來，大宗病例研究顯示，rHuEPO相關(guān)的PRCA與多種因素有關(guān)。,EPO相關(guān)性PRCA,臨床上使用的重組人類促紅細(xì)胞生成素有許多種類，如rhEPO-а、rhEPO-в等，它們不僅與內(nèi)源

16、性EPO在糖基側(cè)鏈和涎酸側(cè)鏈上不同，之間也存在較大差異。目前報(bào)告的抗EP0抗體介導(dǎo)的PRCA可見于rhEPO-а和rhEPO-в的各種類型，但主要發(fā)生于rhEPO-а(Eprex、Erypo)。,臨床上常用的幾種試劑,epoetin-α有Eprex, Epogen，Procrit，中文名阿法依泊汀，【別名】促血紅細(xì)胞生長素 ,紅細(xì)胞生成素，促紅細(xì)胞生成素，重組人紅細(xì)胞生成素，怡帕津，利血寶，依帕丁，寧紅欣，益比奧,EPO相關(guān)性PRCA

17、的臨床表現(xiàn),EPO相關(guān)性PRCA的一般發(fā)生在rHuEPO治療4周以后，平均發(fā)生在7—11個(gè)月時(shí)，多見于皮下注射。表現(xiàn)為rHuEPO劑量不變或劑量增加時(shí)，血紅蛋白出現(xiàn)突然、快速下降5—10g/（L?W），或每周需要輸入1—2單位的紅細(xì)胞才能維持血紅蛋白水平，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)<10x10^9／L，而白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)在正常范圍。,EPO相關(guān)性PRCA的原因,1.穩(wěn)定劑成分：不同的生產(chǎn)廠商使用了不同的聚山梨醇酯，如Eprex 使用

18、聚山梨醇酯80(polysorbate 80)，而羅可曼使用的是聚山梨醇酯20(polysorbate 20)。在rHuEPO的藥物成分中，聚山梨酯80使rHuEPO的微粒結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，并與預(yù)裝注射器的無涂層橡皮塞浸出的有機(jī)化合物發(fā)生相互作用，從而增加了rHuEPO的免疫原性，通過抗體介導(dǎo)而發(fā)生PRCA。2.藥品包裝：rhEPO相關(guān)的PRCA主要發(fā)生在使用帶有無涂層橡皮塞的 預(yù)充型Eprex，而使用帶有涂層橡皮塞的預(yù)充型Epre

19、x、或安瓿裝Eprex或使用白蛋白做為穩(wěn)定劑時(shí)， PRCA的發(fā)生率大大降低。3.應(yīng)用途徑：rhEPO相關(guān)的PRCA幾乎均發(fā)生于皮下給藥途徑。靜脈注射rHuEPO較皮下注射發(fā)生PRCA的機(jī)率較少見。4.在抗體介導(dǎo)的rHuEPO所致的PRCA患者中，HLA-DRB1*09等位基因的發(fā)生頻率明顯增高，兩者之間具有相關(guān)性。,EPO相關(guān)性PRCA的診斷標(biāo)準(zhǔn),1.在rHuEPO治療4周以后，rHuEPO劑量不變或劑量增加時(shí)，血紅蛋白出現(xiàn)突然、快

20、速下降5—10g/（L?W），或每周需要輸入1—2單位的紅細(xì)胞才能維持血紅蛋白水平。2.網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)<10x10^9／L，而白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)在正常范圍。3.骨髓穿刺涂片可見紅系增生嚴(yán)重不良，紅系前體細(xì)胞<5%。4.抗EPO抗體檢測陽性。,EPO相關(guān)性PRCA的治療,1.EPO相關(guān)性PRCA一經(jīng)診斷，立即停止所有種類的rHuEPO的治療，并對于嚴(yán)重貧血患者進(jìn)行輸血。由于抗EPO抗體對所有種類的rHuEPO均有交叉反應(yīng)

21、，因此更換EPO的種類只能使PRCA加重。2.免疫抑制治療。目前首選推薦的方案：強(qiáng)的松1mg/（Kg?d）+口服環(huán)磷酰胺（50—100mg/d），其次為環(huán)孢霉素（100mg 2次/d）。免疫抑制治療的療程目前尚不清楚，一般認(rèn)為治療應(yīng)持續(xù)至抗體轉(zhuǎn)陰，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)>20x10^9／L.,,目 錄,病情介紹,一般情況：患者張XX，男，62歲，職業(yè)為送變電工程公司工人，云南昆明人。主訴：反復(fù)腰酸，乏力1年半余，活動(dòng)后胸悶，氣促半年

22、余”，于2009年2月16日9時(shí)入院 。,現(xiàn)病史,患者為慢性腎功能衰竭尿毒癥期行同種異體腎移植術(shù)后患者，于2007年4月初無明顯誘因出現(xiàn)腰酸，乏力，到我院查血常規(guī)Hb75g/L當(dāng)時(shí)予調(diào)整抗排斥藥(MMF to CsA)及糾正貧血后Hb逐漸上升到Hb110g/L，但腰酸，乏力仍反復(fù)出現(xiàn)。于2008年6月初減少環(huán)孢素用量(C0 50~90 to 30~40 ng/ml)后，開始活動(dòng)后出現(xiàn)胸悶，氣促，到我院移植科查Hb71g/L，腎功能正常，

23、在昆明43醫(yī)院及昆華醫(yī)院行骨髓穿刺活檢提示為“純紅細(xì)胞再生障礙性貧血”，期間給予調(diào)整抗排斥(CsA to FK),現(xiàn)病史,藥物，輸注懸浮紅細(xì)胞，促紅素糾正貧血等對癥治療，貧血無改善，后到昆華醫(yī)院予調(diào)整抗排斥方案，地塞米松10mg，每日一次，連用20天后口服甲潑尼龍40mg，曾FK 2mg，給予人免疫球蛋白靜脈(25mg X )5d點(diǎn)滴治療，輸注紅細(xì)胞等對癥治療，患者貧血無改善，再次到我院腎內(nèi)科住院治療。,既往史,既往患者于1996年4月

24、確診為慢性腎功能衰竭，給予保守治療無效后于1997年行血液透析治療，于1998年11月行同種同種異體腎移植術(shù)，術(shù)后Hb恢復(fù)正常，術(shù)后長期服用抗排斥治療，腎功能恢復(fù)可，自述對“磺胺，氧氟沙星針，雙黃連針”過敏。,入院查體,入院查血壓130/80mmHg，肥胖體型，滿月臉面容，貧血貌，雙肺 無異常，心界稍擴(kuò)大，HR106次/分，律齊，腹部膨隆，全腹無壓痛，肝脾未觸及，雙腎區(qū)無叩痛，雙下肢輕度浮腫。,輔助檢查,入院查血常規(guī)WBC7.7X10（

25、9）/L,RBC2.36X10（9）/LHb66g/L,PLT185x10(9)/L,LYM17.8%NEU73.8% 網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)0.2％肝功能TP62g/L，ALB36g/L ALT48U/LAST35U/L,ALP58U/L GGT53U/L,TBIL23.3 umoL/LDBIL13.1umoL腎功能BUN 7.24mmol/L CR88.3Umol/L UA474Umol/L乙肝 丙肝 梅毒，艾滋病抗體（

26、陰性）,輔助檢查,血脂CHO5.68mmol/L TG2.65mmol/LLDL-c4.28mmol/L凝血四項(xiàng)正常抗核抗體 補(bǔ)體 免疫球蛋白正常環(huán)保霉素濃度43.8ng/ml血清鐵34.36Umol/L,輔助檢查,胸部X線：心臟輕度增大 雙肺紋理增多，增粗，紊亂心電圖檢查提示竇性心動(dòng)過速移植腎B超未見異常肝膽胰脾B超示輕度脂肪肝，肝右葉小血管瘤 慢性膽囊炎并膽囊頸結(jié)石心臟彩超示右房，右室稍擴(kuò)大 ，左房擴(kuò)大，左室向心性

27、肥厚，主動(dòng)脈增寬并輕，中度關(guān)閉不全，二 三尖瓣及肺動(dòng)脈瓣輕度反流,診斷依據(jù),1.患者男性，62歲，慢性腎功能衰竭尿毒癥行同種異體腎移植術(shù)后11年，行腎移植術(shù)后長期抗排治療，腎功能 Hb恢復(fù)正常。2.反復(fù)腰酸，乏力1年半余，活動(dòng)后胸悶，氣促半年余3.在減少免疫抑制藥物后出現(xiàn)Hb下降。4.查體：肥胖體型，滿月臉面容，貧血貌，心界稍擴(kuò)大，HR106次/分，律齊，雙下肢輕度浮腫。 5.輔助檢查：查血常規(guī)WBC7.7X10（9）/L,

28、RBC2.36X10（9）/LHb66g/L,PLT185x10(9)/L,LYM17.8%NEU73.8% 網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)0％骨髓穿刺檢查提示純紅細(xì)胞再生障礙性貧血,入院診斷,1.純紅細(xì)胞再生障礙性貧血。2.腎移植術(shù)后。3.高血壓病2級，極高危組4.高脂血癥,治療經(jīng)過,第一階段 2009年2月16日－2009年10月8日（1）抑制免疫：新山的明（環(huán)孢素）125mg, bid +美卓樂20mg/天+間斷使用大劑量免疫球蛋白

29、沖擊治療每次25g(2)促造血：丙酸睪丸酮25mg 每周3次20mg/天+利血寶（促紅素）3000U 每周3次(3)對癥治療輸注洗劑紅細(xì)胞維持Hb（每半月輸注3.0U）及間斷補(bǔ)充白蛋白,服用百令膠囊及降脂，護(hù)胃，保肝，降脂，等對癥治療。 此階段患者反復(fù)腰酸，乏力，活動(dòng)后胸悶，氣促，Hb靠輸洗劑紅細(xì)胞維持于 44－88g/L ，網(wǎng)織紅細(xì)胞一直未查見，環(huán)孢霉素濃度在43.8ng/ml－ 223ng/ml,血白蛋白27－3

30、6g/L,,治療經(jīng)過,第二階段（維持治療）：抑制免疫方案：新山的明（環(huán)孢素）逐漸加至275mg/天,美卓樂4mg/天，間斷使用大劑量免疫球蛋白沖擊治療每次25g，連用5天后每周2次維持。 (2)，促造血：安雄膠囊40mg /天+利血寶（促紅素）6000U 每天1次。（3）對癥治療:降壓，降脂，降糖，抑酸，護(hù)胃，保肝等對癥治療。此階段Hb最高上升至137g/L,但在減少環(huán)孢素用量及促紅素用量后Hb波動(dòng)于82-96g/L,經(jīng)加大環(huán)

31、保素用量后Hb開始上升， Hb波動(dòng)于93-122g/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)0.6~1.9％,目前病情,目前患者病情穩(wěn)定，無不適癥狀，血壓，血糖穩(wěn)定，Hb維持于120g/以上，網(wǎng)織紅細(xì)胞1.5％以上，肝腎功能正常,環(huán)孢霉素濃度200ng/ml－ 300ng/ml 。,小 結(jié),1.純紅再障（PRCA)，是由多種原因引起的以骨髓單純紅系造血衰竭為特征的一組疾病。導(dǎo)致該病的原因較多，多數(shù)與免疫有關(guān)。2.長期使用重組人紅細(xì)胞生成素（rHuEP