環(huán)己酮去對(duì)稱化不對(duì)稱α-芳基化-烯基化反應(yīng)研究.pdf

1、α-芳基或烯基取代的羰基化合物是重要的有機(jī)中間體。羰基化合物α-芳基化/烯基化反應(yīng)是合成這類化合物的重要方法之一。由于較好的原子經(jīng)濟(jì)性和反應(yīng)步驟經(jīng)濟(jì)性，過(guò)渡金屬催化的羰基α-位C-H鍵與鹵代芳烴或烯基鹵化物的直接交叉偶聯(lián)已成為羰基化合物α-芳基化/烯基化反應(yīng)的重要方法，其研究已取得了較好的進(jìn)展。但催化不對(duì)稱羰基化合物α-芳基化/烯基化反應(yīng)研究依然處于初級(jí)階段，反應(yīng)主要利用手性金屬絡(luò)合物為催化劑，在強(qiáng)堿條件下發(fā)生，對(duì)手性配體的要求較高，多

2、為手性膦配體，價(jià)格昂貴且對(duì)空氣敏感。此外，由于芳基引入后，羰基化合物α-H的酸性進(jìn)一步增強(qiáng)，芳基化產(chǎn)物在強(qiáng)堿條件下易外消旋化，并容易發(fā)生雙芳基化副反應(yīng)，并且羰基化合物在強(qiáng)堿條件下不穩(wěn)定、易發(fā)生副反應(yīng)。因此，亟需發(fā)展新策略研究羰基化合物不對(duì)稱α-芳基化/烯基化反應(yīng)，并實(shí)現(xiàn)構(gòu)建α-叔碳手性中心。近年來(lái)，基于手性胺催化劑對(duì)羰基化合物的有效活化，通過(guò)烯胺、亞胺中間體，過(guò)渡金屬與手性胺的共催化體系已成功應(yīng)用于一系列不對(duì)稱有機(jī)合成反應(yīng)。論文利用鈀/

3、烯胺共催化策略，通過(guò)手性胺催化劑活化酮羰基，獲得烯胺中間體，與氧化加成獲得的芳基/烯基鈀中間體發(fā)生分子內(nèi)Heck反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)酮類化合物的不對(duì)稱α-芳基化/烯基化反應(yīng)。該策略無(wú)需手性配體參與，且使用弱堿實(shí)現(xiàn)反應(yīng)，從而突破了文獻(xiàn)方法的局限。
　　論文第二章設(shè)計(jì)了環(huán)己酮分子內(nèi)去對(duì)稱化不對(duì)稱α-芳基化反應(yīng)。通過(guò)鈀和L-脯氨酸共催化，在對(duì)反應(yīng)條件系統(tǒng)優(yōu)化的基礎(chǔ)上，獲得一系列2-氮雜雙環(huán)[3.3.1]橋環(huán)化合物。研究發(fā)現(xiàn):以5mol％的醋酸

4、鈀及10mol％的L-脯氨酸為催化劑，1.5equiv乙酸為助催化劑，三苯基膦為配體，在磷酸鉀存在下，反應(yīng)在甲醇溶劑中順利發(fā)生，并以良好的收率（最高達(dá)96％）和優(yōu)異的對(duì)映選擇性(最高達(dá)99％ee)合成了一系列具有α-叔碳手性中心的橋環(huán)化合物。此外，對(duì)構(gòu)建季碳手性中心的芳基化反應(yīng)進(jìn)行了研究，在非手性配體篩選的基礎(chǔ)上，以高達(dá)88％的收率和87％的對(duì)映選擇性合成了三個(gè)含有季碳手性中心的橋環(huán)化合物。同時(shí)，通過(guò)X-射線衍射技術(shù)測(cè)定了化合物2-6的

5、晶體結(jié)構(gòu)，從而確定了產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型為(2R，6S)。初步的反應(yīng)機(jī)理研究表明:鈀催化劑和手性脯氨酸分別活化鹵代芳烴及酮羰基，實(shí)現(xiàn)了芳基化反應(yīng)的對(duì)映選擇性控制。
　　論文第三章進(jìn)一步研究了鈀/氨基酸共催化環(huán)己酮α-烯基化反應(yīng)。通過(guò)對(duì)氨基酸、堿、溶劑以及配體的篩選，探索發(fā)現(xiàn)了較優(yōu)反應(yīng)條件:以5mol％的醋酸鈀和20mol％的氨基酸為催化劑，12mol％的三苯基膦為配體，1.5equiv磷酸鉀存在下，在四氫呋喃溶劑中，85℃條件下反應(yīng)順利

6、發(fā)生，以中等到優(yōu)秀的收率（最高達(dá)95％）合成了13個(gè)橋環(huán)化合物。并發(fā)現(xiàn)當(dāng)N上取代基為芐基時(shí)，可以獲得初步的對(duì)映選擇性控制，在對(duì)反應(yīng)條件系統(tǒng)優(yōu)化的基礎(chǔ)上，以中等的對(duì)映選擇性合成了一系列含2-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷結(jié)構(gòu)片段的手性橋環(huán)化合物。
　　論文第四章在研究串聯(lián)烯基化反應(yīng)的過(guò)程中意外發(fā)現(xiàn)了分子內(nèi)環(huán)己酮對(duì)丙炔酰胺的去對(duì)稱化α-加成反應(yīng)。在對(duì)酸堿助催化劑、溶劑和L-脯氨酸鹽等優(yōu)化的基礎(chǔ)上，以高達(dá)97％的對(duì)映選擇性獲得目標(biāo)產(chǎn)物。研究

7、發(fā)現(xiàn):使用20mol％的L-脯氨酸鈉鹽為催化劑，在四氫呋喃溶劑中，100℃條件下反應(yīng)最佳。該反應(yīng)以簡(jiǎn)單、實(shí)用的催化體系合成了一系列手性橋環(huán)化合物。在放大反應(yīng)中，仍能保持相當(dāng)水平的收率和對(duì)映選擇性，反應(yīng)體系穩(wěn)定。通過(guò)X-射線衍射技術(shù)測(cè)定了化合物4-2e的單晶結(jié)構(gòu)，確定了化合物的絕對(duì)構(gòu)型為(1R，5S)。有趣的是，環(huán)己酮沒(méi)有進(jìn)攻丙炔酰胺的β位得到更符合電子效應(yīng)的1，4-加成產(chǎn)物，而是得到環(huán)己酮對(duì)丙炔酰胺極性翻轉(zhuǎn)加成反應(yīng)的產(chǎn)物。
　　論