新型吲哚類化合物的合成、表征和活性研究.pdf

1、吲哚類化合物因具有多種生物活性而受到廣泛關注，很多臨床有意義的藥物都含有吲哚基團。而非甾體抗炎藥則具有解熱止痛、抗風濕、治療關節(jié)炎和其它普通疾病的功效。但現(xiàn)在常用的非甾體抗炎藥往往有較嚴重的胃腸道及腎臟毒副作用，基于以上原因，我們設計合成了一系列含吲哚基團的化合物并研究了它們的抗炎活性；同時我們還合成了異噁唑衍生物。 在文獻綜述中，介紹了吲哚類化合物研究進展、藥理活性研究現(xiàn)狀、合成方法的研究進展以及非甾體抗炎藥研究進展、環(huán)氧酶(

2、COX)家族的生物學研究進展，最后我們說明了本課題的選題目的和意義。 在實驗部分，以吲哚-3甲醛或者5-甲氧基-吲哚-3-甲醛為起始化合物，合成了三類新型吲哚類化合物，測定了所合成部分化合物的抗炎活性。 1.一類化合物是含羥基E,E-1-(3'-吲哚基)-5-取代苯基-1，4-戊二烯-3-酮化合物。首先吲哚-3甲醛或者5-甲氧基-吲哚-3-甲醛與丙酮和甲醇的混合物，在冰水冷卻并攪拌下，加入60％KOH水溶液做催化劑，在3

3、～4℃反應6d，將混合物傾入水中并調pH=13-14，過濾，濾餅用乙酸乙酯重結晶，得到4-(吲哚-3-基)-丁-3-烯-2-酮和4-(5'-甲氧基-吲哚-3-基)-丁-3-烯-2-酬，然后再與含有羥基的不同苯甲醛反應，得到新型含羥基E，E-1-(3'-吲哚基)-5-取代苯基-1，4-戊二烯-3-酮化合物。采用1HNMR、ESI-MS等手段進行了結構確證。結構式如下： 對所合成的化合物，我們通過測化合物對小鼠腹腔巨噬細胞TNF-α

4、分泌的影響(觀察化合物對免疫反應的影響)這一炎癥模型來測它們的抗炎活性。結果表明，合成的新化合物具有不同程度的抗炎活性。其中化合物2-12、2-13與同類化合物相比對小鼠腹腔巨噬細胞TNF-α分泌的抑制作用較強，它們的抗炎活性與抗腫瘤藥白藜蘆醇的活性相當，抑制率分別為29.2％和30.0％。 2.為制備第二類化合物，首先合成了含有羥基的苯乙酮和含有羥基的吲哚醛，然后用含有不同取代基的吲哚醛與含有不同取代基的苯乙酮在不同的催化條件

5、下，合成了一系列E-3-取代苯基-1-(3'-取代吲哚基)-1-丙烯-3-酮類化合物。采用1HNMR、EI-MS、ESI-MS、X-射線單晶衍射等手段進行了結構確證。結構式如下： 對所合成的化合物采用了兩種炎癥模型進行了抗炎活性的測試。其一為化合物對小鼠耳部巴豆油炎癥的影響(觀察化合物對急性炎癥影響)的炎癥模型，其二為化合物對小鼠腹腔巨噬細胞TNF-α分泌的影響(觀察化合物對免疫反應的影響)的炎癥模型。結果表明，合成的新化合物具

6、有不同程度的抗炎活性。其中化合物3-14、3-16、3-17的抑制率分別為19.5％、27.6％、16.1％，可明顯抑制巴豆油致小鼠耳部炎癥。根據(jù)上述試驗結果，對化合物3-14、3-16、3-17以劑量100mg/kg灌胃給藥的方式重復了上述試驗，結果發(fā)現(xiàn)，化合物3-16對巴豆油致小鼠耳部炎癥仍表現(xiàn)出明顯抑制作用，而其它兩個化合物則無明顯作用，說明其對急性炎癥有較好的抑制作用。 通過X-射線單晶衍射，更進一步證明了化合物E-3-

7、取代苯基-1-(3'-取代吲哚基)-1-丙烯-3-酮類化合物的結構。化合物3-11的晶體屬于正交晶系，Pbca空間群，晶胞參數(shù)如下：a=11.104(2)nm，b=7.7040(15)nm，c=30.002(6)nm，β=90°，V=2566.6(9)nm3，Z=8，Dc=1.280g/cm3，μ=0.08mm-1，F(xiàn)(000)=1040.R=0.0419，wR=0.0831?；衔?-19的晶體屬于單斜晶系，P2(1)/c空間群，晶胞

8、參數(shù)如下：a=8.3360(19)nm，b=9.747(2)nm，c=17.274(4)nm，β=97.367(4)°，V=1392.0(5)nm3，Z=4，Dc=1.247g/cm3，μ=0.077mm-1，F(xiàn)(000)=552，R=0.0449,wR=0.0968。并且這兩個分子具有很好的平面結構和反式結構。 3.第三類化合物，3-取代苯基-5-(3'-吲哚基)-異噁唑啉衍生物，由兩步反應合成得到。第一步是吲哚醛與苯乙酮類反

9、應合成3-取代苯基-1-[3'-(5'-取代吲哚基)]-1-丙烯-3-酮類化合物，用所合成的第二類化合物，在堿性條件下，該類化合物與鹽酸羥胺反應，合成了一系列第三類化合物，即3-取代苯基-5-(3'-吲哚基)-異噁唑啉衍生物。采用1HNMR、EI-MS、ESI-MS、X-射線單晶衍射等手段進行了結構確證。結構式如下： 通過X-射線單晶衍射，發(fā)現(xiàn)我們所合成的第三類化合物具有外消旋結構?；衔?-10的晶體結構也充分說明了我們所合成

10、的目標產物的結構是正確的?；衔?-10的晶體屬于正交晶系，P2(1)2(1)2(1)空間群，晶胞參數(shù)如下：a=8.1779(16)nm，.α=90°，b=12.724(3)nm，β=90°，c=14.243(3)nm，γ=90°，Volume=1482.2(5)nm3，finalR1=0.0629，wR2=0.1184?；衔?-10為一外消旋體。 本論文共設計合成化合物38個，其中新化合物34個。所選取的22個化合物經測定全