含噻唑環(huán)的新型二肽基肽酶Ⅳ抑制劑的設(shè)計、合成及降血糖活性研究.pdf

1、2型糖尿病是一種由于代謝紊亂引起的疾病,已經(jīng)在全世界范圍內(nèi)成為主要的公眾健康問題。世界衛(wèi)生組織最近的統(tǒng)計表明,全世界每年有近三百萬人死于糖尿病。到2025年,全球?qū)?.33億2型糖尿病患者,這將占糖尿病患者總數(shù)的90-95％左右。在我國,目前2型糖尿病患者總數(shù)超過4000萬,引起了醫(yī)藥的領(lǐng)域的極大關(guān)注。在尋找新的治療方案中,許多新的藥物靶點(diǎn)被開發(fā),其中以DPP-Ⅳ為靶點(diǎn)的藥物研究為熱點(diǎn)。
　　 DPP-Ⅳ抑制劑能抑制體內(nèi)二肽

2、基肽酶Ⅳ的活性,保護(hù)腸胰島素不被降解,改善糖耐量異常及增加胰島素敏感性。2006年默克公司的抗糖尿病治療藥物西他列汀(sitagliptin,商品名Januvia)作為首個DPP-Ⅳ抑制劑成功上市,隨后諾華公司的維格列汀(vildagliptin,商品名Galvus)也于2007年也獲得歐盟、美國等國的批準(zhǔn)。由BMS公司研制的Saxagliptin,于2009年在美國上市,成為第三個上市的DPP-Ⅳ抑制劑類2型糖尿病治療藥物。臨床應(yīng)用的

3、成功,更加引發(fā)了DPP-Ⅳ抑制劑研究的新的熱潮。
　　 在2004年,默克公司還發(fā)現(xiàn)了一類具有噻唑烷環(huán)的DPP-Ⅳ抑制劑。這一類化合物具有結(jié)構(gòu)簡單、活性高等特點(diǎn)。他們發(fā)現(xiàn)在這一系列化合物中,有兩個是治療2型糖尿病的非常好的潛在藥物,它們的結(jié)構(gòu)如下:
　　 本論文的工作就是以上述兩個化合物為先導(dǎo),設(shè)計并合成了一些列含有噻唑環(huán)的DPP-Ⅳ抑制劑,以期發(fā)現(xiàn)新的潛在的治療2型糖尿病藥物。為了探索不同基團(tuán)對藥物活性的影響,我們分別