緩釋雷帕霉素納米載藥系統(tǒng)的研究.pdf

1、納米粒藥物輸送系統(tǒng)(Nanoparticulate Drug Delivery System，NDDS)是納米技術(shù)的最新進展之一，在臨床測試、診斷和治療等領(lǐng)域做出了突出貢獻。而動脈粥樣硬化(AS)是一種老年人患病率極高的致命性疾病，目前許多研究人員正在研究如何利用NDDS治療這種疾病。雷帕霉素(RAPA)，是一種微溶于水的藥物，研究發(fā)現(xiàn)其具有控制治療AS的能力。但由于其疏水性，RAPA不能直接通過口服或注射方式使用。
　　研究表明

2、，聚合物納米粒子可以改善藥物的水溶性。本論文中第一種NDDS設(shè)計為，通過乳化揮發(fā)法，使用聚乙二醇-聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PEG-PLGA)包封RAPA制備納米粒子。這種RAPA-PEG-PLGA納米粒在制備過程中進行了正交優(yōu)化實驗，并探究了四個實驗參數(shù)（投料比、攪拌時間、分散劑比例和超聲功率）對納米粒子大小的影響。優(yōu)化的納米粒子使用粒度儀、透射電子顯微鏡(TEM)和掃描電子顯微鏡(SEM)進行表征，得到形態(tài)為均一球型、平均大小為150n

3、m以及12％載藥量的納米粒子。體外釋放模型表明，RAPA從優(yōu)化后的納米粒釋放呈緩釋模式，釋放天數(shù)超過5天，累計釋放量超過70％。體外細(xì)胞毒性研究顯示，RAPA-PEG-PLGA納米粒子輕微地抑制了H9c2細(xì)胞的增殖，但沒有細(xì)胞毒性作用。
　　另一個用于傳遞RAPA的NDDS是由溶液介入法或溶劑稀釋法、陽離子表面活性劑十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)為穩(wěn)定劑，制備的脂質(zhì)立方晶(cubosome)。脂質(zhì)立方晶在制備過程中使用了23全因

4、子分析的統(tǒng)計學(xué)實驗對影響實驗結(jié)果的三個實驗參數(shù)(CTAB、水和PBS的投放量)進行粒子的尺寸、分散性和Zeta電位的分析，并得出優(yōu)化的實驗條件。優(yōu)化后包封RAPA的脂質(zhì)立方晶使用粒度分析儀、Zeta電位儀和掃描電子顯微鏡(SEM)進行表征，結(jié)果顯示粒子的平均大小約為180nm，PDI為0.3，包封率為92％。不同分子量的透明質(zhì)酸(HA)通過電荷吸引的原理修飾在RAPA-脂質(zhì)立方晶粒子的表面，修飾HA的粒子有著不同的形貌和藥物動力學(xué)釋放機

5、制。實驗對比了四個體外緩釋模型，包括臨床藥物雷帕鳴釋放RAPA、脂質(zhì)立方晶釋放RAPA、9kDaHA修飾的脂質(zhì)立方晶釋放RAPA以及38kDaHA修飾的脂質(zhì)立方晶釋放RAPA。體外細(xì)胞毒性實驗表明，不同溶度的RAPA-cubosome對H9c2細(xì)胞生長抑制情況不同，而藥物對一半細(xì)胞生長抑制的最高濃度約為4.5μg/ml。
　　兩種NDDSs都可以有效地包封疏水性藥物雷帕霉素，為未來的動物實驗和臨床治療動脈粥樣硬化癥提供了實驗基礎(chǔ)。