屈螺酮中間體的合成新方法及其機(jī)理研究.pdf

1、甾體藥物有很強(qiáng)的藥理作用，主要用于治療風(fēng)濕病、心血管疾病、腫瘤、細(xì)菌性腦炎、皮膚病、內(nèi)分泌失調(diào)、老年性疾病等.屈螺酮(DRSP)為醛固酮拮抗劑，具有抗礦物皮質(zhì)酮活性的作用.它與乙炔雌二醇結(jié)合使用構(gòu)成新型高效單相口服避孕藥Yasmin. 本文通過(guò)反合成分析，設(shè)計(jì)新合成路線，探索出一條新工藝，以醋酸去氫表雄酮為起始原料，經(jīng)10步反應(yīng)不對(duì)稱合成DRSP關(guān)鍵中間體3β-乙酰氧基-7α-氯-5β，6β-環(huán)氧-17，17-亞乙二氧基-15β

2、，16β-亞甲基雄甾(10)，總收率21.2％.該工藝起始原料易得，各步反應(yīng)條件溫和，合成反應(yīng)成本低，收率高，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，有很好的應(yīng)用前景. 其中，以C17保護(hù)、C16溴代、C15，C16間脫溴化氫、C17脫保護(hù)4步反應(yīng)取代文獻(xiàn)6步反應(yīng)對(duì)醋酸去氫表雄酮(11)完成C15，C16間脫氫，縮短了合成路線，降低了成本；提高了收率達(dá)到61.4％，比文獻(xiàn)報(bào)道值(55.1％)高.在C15,C16間脫氫過(guò)程中，首次較系統(tǒng)討論了C16溴

3、代反應(yīng)中溴化試劑、脫溴試劑對(duì)該步收率的影響，溴化試劑C5H5N·HBr·Br2優(yōu)于Br2、脫溴試劑NaI與KI相近、KI優(yōu)于Zn粉，當(dāng)溴化試劑、脫溴試劑取C5H5N·HBr·Br2、KI時(shí)，反應(yīng)溫度為25℃，反應(yīng)物配比n(C17保護(hù)產(chǎn)物)：n(C5H5N·HBr·Br2)：n(KI)為1.0：2.1：1.1時(shí)，收率達(dá)76.5％，脫溴試劑用KI替代文獻(xiàn)中昂貴的NaI，降低了合成成本；脫溴化氫消除反應(yīng)中，脫溴化氫的反應(yīng)速率與叔丁醇鉀的濃度及

4、與底物13的濃度近似成正比關(guān)系，用實(shí)驗(yàn)證明了該消去反應(yīng)為E2雙分子消去機(jī)理. 初次用量子化學(xué)半經(jīng)驗(yàn)INDO方法計(jì)算出了C15，C16間環(huán)丙化產(chǎn)物5及副產(chǎn)物、C7還原產(chǎn)物8及副產(chǎn)物、C5，C6間環(huán)氧化產(chǎn)物9及副產(chǎn)物、C7氯化產(chǎn)物10及副產(chǎn)物的分子能量，探討了環(huán)丙化、C7氧化、C7還原、C5，C6間環(huán)氧化反應(yīng)機(jī)理并對(duì)產(chǎn)物的立體控制因素進(jìn)行了研究.結(jié)果表明：環(huán)丙化產(chǎn)物5是反應(yīng)中的速率控制產(chǎn)物，低溫有利于15β，16β-環(huán)丙化產(chǎn)物5，不

5、利于15α，16α-環(huán)丙化產(chǎn)物20及17-環(huán)氧化物21的生成.采用DMSO與THF的混合非質(zhì)子溶劑比單獨(dú)采用DMSO作溶劑更有利于降低反應(yīng)溫度，提高目標(biāo)產(chǎn)物5的收率.14α-H有利于5的生成而不利于20的生成；遠(yuǎn)端的18-角甲基對(duì)5生成影響不明顯，但其不利于形成21.C7還原產(chǎn)物中，增加負(fù)氫離子的體積、提高反應(yīng)溫度及C19角甲基的存在均有利于“7β-OH”的生成.C7還原產(chǎn)物8、環(huán)氧化產(chǎn)物9及C7氯化產(chǎn)物10均為熱力學(xué)控制產(chǎn)物.

6、 首次對(duì)C15，C16間環(huán)丙化、C7氧化、C7還原反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了初步研究，結(jié)果顯示：環(huán)丙化、C7還原反應(yīng)均為二級(jí)反應(yīng)，計(jì)算了環(huán)丙化、C7還原反應(yīng)的活化能及相應(yīng)的反應(yīng)速率常數(shù)值.C7氧化反應(yīng)中，同一氧化劑，氧化產(chǎn)物7的生成速率隨著反應(yīng)的進(jìn)行逐漸減緩；在反應(yīng)前期，氧化速率順序?yàn)椋恒t酐-吡啶(1：1)＞鉻酐-吡啶(1：2)＞重鉻酸吡啶鹽；在反應(yīng)后期，氧化速率順序?yàn)椋恒t酐-吡啶(1：2)＞鉻酐-吡啶(1：1)＞重鉻酸吡啶鹽. 實(shí)驗(yàn)表

7、明：采用葉立德一步法環(huán)丙化優(yōu)于文獻(xiàn)中重氮甲烷兩步法環(huán)丙化，當(dāng)反應(yīng)溫度為12℃、加料方式為中間體15加入葉立德中、反應(yīng)物配比n((CH3)3S+OI-)：n(NaH)：n(15)=1.1：1.05：1、溶劑為DMSO-THF(體積比4：1)，收率達(dá)80.5％.以容易得到的重鉻酸吡啶鹽及鉻酐-吡啶復(fù)合物作為氧化劑氧化化合物6的烯丙位C7，氧化劑優(yōu)劣順序?yàn)殂t酐-吡啶(1：2)、鉻酐-吡啶(1：1)、重鉻酸吡啶鹽.當(dāng)采用鉻酐-吡啶復(fù)合物(1：2

8、)作氧化劑時(shí)，在常溫下進(jìn)行氧化，避免了文獻(xiàn)報(bào)道中采用CrO3·DMP需低溫(-10℃～-20℃)進(jìn)行氧化而帶來(lái)的操作不便；同時(shí)也改進(jìn)了產(chǎn)物的分離方法，氧化產(chǎn)物只需經(jīng)硅藻土簡(jiǎn)單過(guò)濾，然后重結(jié)晶得合格產(chǎn)物，取代文獻(xiàn)中繁瑣的層析過(guò)柱法.C7還原反應(yīng)中，分別以Li[Al(OC(CH3)3)3H]和NaBH4作為還原劑，結(jié)果表明前者選擇性好.當(dāng)反應(yīng)溫度20℃、反應(yīng)物配比n(7)：n(Li[Al(OC(CH3)3)3H])為1：1.7時(shí)、溶劑為四氫