原小檗堿衍生物的合成及其與DNA作用的研究.pdf

1、近年來有研究表明，許多原小檗堿類化合物是DNA結合劑，并表現(xiàn)出抗腫瘤活性。為了進一步了解原小檗堿類化合物與DNA作用的機理，發(fā)現(xiàn)新的對DNA具有高親和力和高位點選擇性的原小檗堿類化合物，本文的研究選擇以天然原小檗堿類化合物作為母體化合物，經(jīng)過對母體化合物的化學結構改造，成功得到了一系列的結構新穎的原小檗堿衍生物，并對這些衍生物與DNA的相互作用進行了研究。 本文的主要工作如下： 在本文的第一章中綜述了小分子化合物與DNA

2、作用的研究情況和目前對原小檗堿類化合物的生物活性及其與DNA作用的研究進展。 在本文的第二章，首次合成了二聚體原小檗堿化合物J-C2-J，J-C3-J，J-C4-J，J-C2-B，J-C3-B和J-C4-B。化合物J-C2-J，J-C3-J和J-C4-J是通過烷基鏈從藥根堿分子的3位將兩個相同的藥根堿單元連接起來得到，通過采用不同的烷基鏈長度改變化合物結構中兩個季銨陽離子的正電中心的距離，獲得了具有不同電荷分布的三個同二聚體化合

3、物，如圖1所示。 化合物J-C2-B，J-C3-B和J-C4-B是采用烷基鏈從藥根堿的3位和小檗紅堿的9位將藥根堿和小檗紅堿兩個結構單元連接起來得到的三個雜二聚體化合物(圖2)。與同二聚體一樣，連接鏈長的不同使得化合物中的電荷距離不同，這對化合物與DNA相互作用的性質將產(chǎn)生重要影響。利用NMR和高分辨質譜(HR-MS)分析測試方法對各新化合物進行了結構確證，在本文的第三章中，利用光譜方法對六個二聚體化合物與不同的序列DNA的作用

4、進行了研究。從紫外吸收光譜的滴定實驗結果發(fā)現(xiàn)，六個二聚體化合物與DNA作用后，六個化合物的吸收光譜分別發(fā)生19％～35％不同程度的減色現(xiàn)象，同時最大吸收峰發(fā)生紅移；從熒光光譜的滴定實驗結果發(fā)現(xiàn)，這六個二聚體原小檗堿衍生物在與DNA作用后熒光發(fā)射強度顯著增加。通過超分子化學計算理論，采用非線性擬合方法得到了六個二聚體化合物與DNA作用的結合常數(shù)Ka，結合常數(shù)的大小關系揭示了六個二聚體化合物與DNA的結合能力要強于原小檗堿單體化合物。同時還

5、發(fā)現(xiàn)，連接鏈長對二聚體化合物與DNA作用的性質有重要影響。在三個同二聚體化合物中，1，2-亞乙基鏈連接的J-C2-J表現(xiàn)出與DNA最好的結合能力，而在三個雜二聚體化合物中，1，3-亞丙基鏈連接的化合物J-C3-B具有與DNA相對較好的結合力。 在第四章中，對藥根堿的3位和9位同時進行側鏈修飾，通過引進氨丙基和控制連接不同數(shù)目的賴氨酸結構單元，合成了三個雙功能多氨基原小檗堿衍生物LYH-3，LYH-5和LYH-8(圖3)。LYH-