半乳呋喃糖基轉(zhuǎn)移酶2抑制劑的設(shè)計(jì)和合成.pdf

1、結(jié)核病一直嚴(yán)重危害人類(lèi)健康,其治療也面臨著多重耐藥性的問(wèn)題,迫切需要人們?nèi)パ芯亢烷_(kāi)發(fā)具有新的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和作用機(jī)理的抗結(jié)核藥物。分枝桿菌是造成結(jié)核病的病原體,而分枝菌酸-聚阿拉伯半乳糖-聚肽糖的復(fù)合體(mAGP)是結(jié)核分支桿菌細(xì)胞壁的重要組成部分,其中約30個(gè)D-半乳呋喃糖單元構(gòu)成的線(xiàn)性復(fù)合體是mAGP的重要片段。半乳呋喃糖基轉(zhuǎn)移酶2是參與這個(gè)復(fù)合體合成的酶之一,也是我們研究具有抗結(jié)核潛力的化合物的新作用靶點(diǎn)。
　　我們模擬受體底物的

2、結(jié)構(gòu),設(shè)計(jì)了烷基連接的二糖苷的結(jié)構(gòu),目前還未見(jiàn)由烷基相連的二糖苷設(shè)計(jì)為半乳呋喃糖基轉(zhuǎn)移酶2抑制劑的相關(guān)報(bào)道。設(shè)計(jì)的擬糖物在結(jié)構(gòu)上與半乳呋喃糖基轉(zhuǎn)移酶2的底物在立體構(gòu)型上相似,能競(jìng)爭(zhēng)性地與半乳呋喃糖基轉(zhuǎn)移酶2結(jié)合,阻止D-半乳呋喃糖單元鏈的延伸,實(shí)現(xiàn)殺菌的作用;這種呋喃糖的擬糖物只存在于細(xì)菌的細(xì)胞壁上,在人體中并不存在,因此不會(huì)因此對(duì)人體造成毒副作用。
　　實(shí)驗(yàn)過(guò)程中涉及到兩種單糖手性原料,即D-葡萄糖和L-阿拉伯糖。以D-葡萄糖為

3、原料,經(jīng)過(guò)羥基的保護(hù),之后與鹽酸羥胺反應(yīng)引入氮源,利用叔丁基二甲基氯硅基保護(hù)肟上的羥基,隨后引入易離去的甲磺?；?四丁基氟化銨脫去硅保護(hù)基,分子內(nèi)的親核取代發(fā)生構(gòu)型翻轉(zhuǎn),經(jīng)過(guò)11步反應(yīng),以19％的收率得到半乳呋喃糖類(lèi)似物——關(guān)鍵中間體五元環(huán)狀硝酮。選用L-阿拉伯糖經(jīng)過(guò)基團(tuán)的保護(hù)和柱層析分離,得到單一β構(gòu)型的5位由三苯基甲基保護(hù)的L-阿拉伯糖,隨后經(jīng)過(guò)基團(tuán)的脫保護(hù),經(jīng)過(guò)4步反應(yīng),以39%的收率得到β-甲基-2,3-氧-二芐基-L-阿拉伯呋